Cosa è la sclerodermia

La Sclerodermia è una malattia cronica, rara, caratterizzata da alterazioni vascolari, anomala attivazione del sistema immunitario e fibrosi (ispessimento) tissutale. La malattia può avere un’espressione sistemica con interessamento di diversi organi e apparati quali cuore, polmoni, reni, apparato gastroenterico, articolazioni e muscoli. La malattia può esordire a qualunque età, anche se la popolazione più interessata è quella di età compresa tra i 30 e i 50 anni. Il sesso femminile è generalmente più colpito, con un rapporto femmine/maschi pari a circa 3-5/1.

Articolo scritto da Dr.ssa Chiara Bazzani, Dr.ssa Maria Grazia Lazzaroni, Dr Paolo Airò

Quanti tipi di Sclerodermia esistono?

Esistono diversi tipi di sclerodermia. In primo luogo la malattia può essere differenziata in:

1. una forma localizzata (morfea), che coinvolge solo la cute e non gli organi interni,
2. una forma sistemica, detta anche Sclerosi sistemica.

A sua volta la Sclerosi Sistemica viene classificata, sulla base dell’estensione del coinvolgimento cutaneo, in:

• una forma limitata, nella quale sono interessati il viso, le gambe sino al ginocchio e le braccia dalla mano sino al gomito,
• una forma diffusa, definita dall’ interessamento della cute del tronco e di tutto l’arto superiore e inferiore

In entrambi i casi possono essere interessati gli organi interni.

Quali sono le cause della Sclerodermia?

Le cause della Sclerodermia sono ancora sconosciute. Per quanto esista una predisposizione del soggetto allo sviluppo della malattia, non si tratta di una patologia genetica, cioè trasmissibile in linea diretta ai discendenti.

Alla base dei complessi processi patologici vi è un’anomala attivazione del sistema immunitario, associata ad alterata deposizione di collagene e irregolare vascolarizzazione dei tessuti. L’aumentata produzione di collagene spiegherebbe l’ispessimento della cute, la sclerosi dei vasi sanguigni, la fibrosi a carico dei polmoni e l’irrigidimento delle pareti del tratto digerente. La riduzione del calibro dei piccoli vasi sanguigni determina riduzione del flusso di sangue che si può apprezzare a carico di mani e piedi. Le alterazioni a livello dei vasi sanguigni possono inoltre determinare alcune complicanze particolari a carico della funzione del cuore.

 Come esordisce?

Uno dei primi segni che si possono apprezzare in un paziente con Sclerosi Sistemica è dato da una alterazione della circolazione a carico delle estremità.
Questo disturbo è definito fenomeno di Raynaud. Consiste in una riduzione del flusso di sangue a livello delle dita delle mani e dei piedi. In seguito all’esposizione a basse temperature, queste zone corporee diventano inizialmente pallide, poi violacee ed infine rosse. Le alterazioni cromatiche possono accompagnarsi a sensazione di intorpidimento, formicolio e talvolta dolore.

Un’altra manifestazione clinica iniziale è data dalla comparsa di tumefazione a livello delle mani e dei piedi. Le dita interessate possono sembrare gonfie e la cute sovrastante può assumere un aspetto lucido e teso.

Come evolve?

La maggior parte delle persone affette dalla malattia presenta un ispessimento e un indurimento della pelle. In seguito all’irrigidimento della cute e dei tendini le articolazioni possono assumere una posizione contratta. Le articolazioni possono, inoltre, infiammarsi apparendo tumefatte, calde e possono essere sede di dolore.

Poiché il calibro dei vasi sanguigni si riduce, il flusso di sangue a livello periferico tende a divenire insufficiente a garantire un corretto trofismo della cute. Per tale motivo si possono formare ulcere dolenti, specialmente a livello delle dita delle mani e dei piedi, che possono andare incontro a sovrainfezioni. È importante che il paziente avverta i curanti tempestivamente in caso di nuova insorgenza di ulcere. In tali casi è infatti importante avviare quanto prima una terapia adeguata che permetta di limitare l’evoluzione del danno ischemico ulcerativo.

Alcune persone affette da sclerodermia presentano sulla cute piccoli depositi di calcio (calcinosi), che possono andare incontro a fissurazione, con liberazione di materiale biancastro (di natura non purulenta o infetta). La cute dei pazienti sclerodermici può infine caratterizzarsi per la comparsa di teleangectasie, dilatazioni dei vasi sanguigni, visibili come piccole lesioni piane, rosso-brunastre, che si possono presentare a livello del viso e delle mani.

L’interessamento degli organi interni
è piuttosto variabile e può essere molto diverso da soggetto a soggetto.

• Interessamento gastroenterico: è dovuto a disfunzione ed alterata motilità del tubo digerente, che diventa rigido e fibroso. I pazienti possono progressivamente lamentare difficoltà alla deglutizione, reflusso gastroesofageo, senso di pienezza e di sazietà precoce, crampi addominali, stipsi e diarrea.
• Interessamento polmonare: è caratterizzato da difficoltà respiratoria associata a tosse secca, specialmente durante l’esecuzione di esercizio fisico e sforzi, ed è giustificato dalla presenza di infiammazione (alveolite) e secondaria fibrosi delle strutture polmonari. I disturbi respiratori in alcuni casi possono poi essere giustificati da un’aumentata pressione a livello dei rami dell’arteria polmonare, con ripercussioni a carico della capacità di ossigenazione del sangue e della funzione cardiaca.
• Interessamento cardiaco e renale: in corso di sclerodermia si possono verificare alterazioni del ritmo cardiaco (aritmie), secondarie a fibrosi delle strutture del cuore, e rialzi pressori correlati ad alterazione, in alcuni casi rapidamente progressiva, della funzione renale.

La Sclerodermia ha una evolutività molto variabile e può essere caratterizzata da fasi di attività a periodi di remissione. Per quanto riguarda l’evoluzione, ogni caso rappresenta un “unicum”: si va da forme lievi con interessamento prevalentemente cutaneo e prognosi favorevole, a forme severe con interessamento progressivo degli organi interni.

Come si diagnostica e si monitora?

 Oltre alle caratteristiche cliniche appena descritte, esistono dei parametri di laboratorio che possono aiutare a formulare la diagnosi corretta di Sclerodermia.

laboratorio

Gli anticorpi antinucleo (ANA) sono autoanticorpi rilevabili nel sangue dell’85-95% dei pazienti affetti da Sclerosi sistemica. Una particolare sottopopolazione di ANA, gli anticorpi anti centromero, rappresenta un tipico marcatore della forma limitata di malattia, presente nel 20-40% dei malati, principalmente dei soggetti affetti da forma limitata (60-90%). Gli anticorpi anti-Scl70 (o anti-topoisomerasi I), invece sono prevalenti dei pazienti con sclerosi sistemica diffusa (60-80%). Più recentemente sono stati identificati altri autoanticorpi, marcatori di sclerosi sistemica, riscontrati in una quota minore di pazienti (anti-RNA polimerasi III, anti-fibrillarina, anti Th/To, anti PM-Scl, anti-Ku). Una precisa caratterizzazione di questi anticorpi è di fondamentale importanza poiché la positività di uno o dell’altro fattore non solo è connessa con un diverso tipo di malattia, ma correla anche con una diversa prognosi.

esami strumentali

la capillaroscopia è un esame centrale per evidenziare eventuali alterazioni dei piccoli vasi sanguigni che irrorano le regioni periferiche delle mani e che sono generalmente presenti dei pazienti con fenomeno di Raynaud secondario a Sclerodermia. Mentre la radiografia (e quando necessario la TC ad alta risoluzione) del torace possono mostrare possibili alterazioni della struttura polmonare, la spirometria e il test del cammino (test dei 6 minuti) possono mettere in luce alterazioni della funzione respiratoria. Unitamente, questi 4 esami strumentali permettono di monitorare in maniera completa e globale l’interessamento polmonare della malattia. Le indagini più utili per monitorare l’interessamento cardiaco sono l’elettrocardiogramma (standard e dinamico nelle 24 ore) e l’ecocardiogramma, che generalmente viene ripetuto con cadenza annuale in tutti i pazienti affetti da Sclerodermia. In alcuni casi selezionati viene eseguito il cateterismo cardiaco, un test invasivo che permette di studiare la pressione all’interno delle camere cardiache per meglio definire i casi sospetti per ipertensione polmonare. Lo studio radiologico della deglutizione e la manometria esofagea permettono infine di documentare alterazioni funzionali a carico delle vie digerenti.

Come si può curare?

Ancora non esiste una terapia capace di cambiare radicalmente l’evoluzione della malattia. Esistono tuttavia farmaci che cercano di modificare i meccanismi che stanno alla base della patologia stessa.

• Farmaci antidolorifici: spesso necessari per il dolore articolare o correlato alla presenza di ulcere ischemiche.
• Farmaci vasodilatatori: si tratta di principi attivi che hanno la capacità di dilatare i vasi sanguigni, permettendo una migliore vascolarizzazione dei tessuti. Vengono somministrati per via orale, transcutanea o endovenosa e contrastano la vasocostrizione tipica della malattia sclerodermica.
• Farmaci immunosoppressori: interferiscono con l’anomala attivazione del sistema immunitario. Risultati favorevoli sono stati descritti con il methotrexate per il controllo della sclerosi cutanea e delle forme infiammatorie articolari. Il micofenolato mofetile è utile per il trattamento dell’infiammazione polmonare (alveolite).
  In alcuni casi è inoltre possibile avviare terapia biotecnologiche di secondo livello, come tocilizumab o rituximab. Questi sono anticorpi monoclonali diretti a bloccare specifici bersagli infiammatori, causa di infiammazione polmonare, cutanea, articolare.
  In casi selezionati è poi possibile l’impiego di ciclofosfamide.
  Il cortisone, se necessario, va impiegato a basse dosi, perchè a dosi elevate può  indurre aumentato rischio di alterazioni acute e severe della funzione renale, in particolare nei pazienti con malattia di recente insorgenza.
• Farmaci antifibrotici: un nuovo farmaco anti-fibrotico (nintedanib) ha acceso nuove speranze. Questo, associato preferibilmente a micofenolato mofetile, è in grado di limitare l’evoluzione della fibrosi polmonare secondaria a sclerodermia.
• Altre terapie: l’interessamento gastro-intestinale si giova di farmaci che promuovano un regolare svuotamento gastrico e intestinale e riducano l’acidità gastroesofagea.

Altri consigli

L’interessamento cutaneo, oltre a quanto già detto, va gestito prevalentemente seguendo opportune norme di igiene quotidiana.

a. non fumare (il fumo agisce come potente vasocostrittore, peggiorando la circolazione del sangue)
b. limitare l’esposizione alle basse temperature
c. mantenere una corretta idratazione cutanea applicando costantemente prodotti emollienti
d. praticare regolarmente esercizi fisici per mantenere la cute flessibile e le articolazioni mobili, e per migliorare il flusso di sangue alle estremità.

Nel caso di ulcere cutanee, si rendono necessarie medicazioni specifiche che garantiscano una più rapida riparazione del danno e che limitino il rischio di infezioni sovrapposte. Medicazioni inadeguate rischiano di allungare i tempi di guarigione e di promuovere danni permanenti.

Come per la cute, anche il coinvolgimento polmonare può giovarsi di opportune tecniche di fisioterapia. La ginnastica respiratoria infatti è consigliata a tutti i pazienti affetti da sclerodermia a prevalente interessamento polmonare, per migliorare l’espansione toracica e facilitare le dinamiche respiratorie.

L’assistenza psicologica può essere presa in considerazione quale parte integrante del percorso di cura, come per ogni malattia cronica rara.

Nel caso in cui la diagnosi di Sclerodermia venga posta in giovani donne, è possibile per loro intraprendere una gravidanza?

 Ad oggi per le giovani donne affette da Sclerodermia è possibile intraprendere una gravidanza di successo nella maggior parte dei casi. Devono essere regolarmente seguite in un ambulatorio multidisciplinare reumatologico-ginecologico/ostetrico. La consulenza pre-concezionale costituisce infatti un momento fondamentale nella pianificazione di una gravidanza e ne aumenta le possibilità di successo.

Da un punto di vista ostetrico, esiste infatti un possibile aumento della frequenza di alcune complicanze, in particolare di parto pretermine. Tali rischi dovrebbero essere opportunamente valutati e quantificati prima di intraprendere la gravidanza.

Dal punto di vista reumatologico è bene considerare il possibile coinvolgimento cardiaco e polmonare. Inoltre vanno considerati i potenziali effetti della terapia farmacologica che deve essere compatibile con la gravidanza.

Durante la gravidanza e nel periodo successivo al parto, le pazienti dovrebbero quindi ricevere un regolare monitoraggio delle condizioni materne e fetali. Questo si attua con visite, esami di laboratorio ed esami strumentali, sempre nell’ambito di un ambulatorio dedicato multidisciplinare.

La Sindrome di Sjogren è una malattia cronica e autoimmune, caratterizzata da una lenta infiammazione delle ghiandole esocrine e anomala attivazione del sistema immunitario. Questo conduce ad una progressiva perdita di funzione ghiandolare e alla produzione di specifici autoanticorpi.

La malattia può talvolta coinvolgere diversi organi e apparati, ma prevalentemente si caratterizza per secchezza degli occhi, secchezza del cavo orale e secchezza di altre mucose (a livello nasale, tracheale, bronchiale e genitale).

Questa malattia puo’ essere diagnosticata come isolata, o associata ad altre malattie autoimmuni sistemiche, come l’Artrite Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistemico, o la Sclerosi Sistemica.
L’esordio può avvenire a qualunque età, anche se la popolazione più interessata è quella di età compresa tra i 30 e i 50 anni. Le donne ne sono colpite in misura 9 volte maggiore degli uomini.

Quali sono le cause?

Le cause sono ancora sconosciute. Esiste una predisposizione del soggetto allo sviluppo della malattia, ma non si tratta di una ereditarietà genetica mendeliana.

 Come esordisce la Sindrome di Sjogren?

 La malattia può iniziare in modo molto variabile, ma la maggior parte dei pazienti riferisce:

• sensazione di fastidio agli occhi, come da “corpo estraneo” o “sabbia” o bruciore oculare
• peggioramento delle carie dentali
• sensazione di secchezza della bocca, soprattutto quando si parla, con urgenza di bere o masticare qualcosa per stimolare la salivazione
• ripetuti episodi di gonfiore dolente alle parotidi  o dolore in tali sedi (posteriormente alle orecchie) durante la masticazione
• stanchezza intensa, cronica, non motivata da eventi esterni/ambientali
• dolore articolare (talora con gonfiore)
• porpora alla cute degli arti inferiori

E’ semplice diagnosticare questa malattia?

Nella maggior parte dei casi sì.
I pazienti si rivolgono all’Oculista, che diagnostica una secchezza oculare, eseguendo dei semplici test che dimostrano una ridotta lacrimazione.
Quindi il paziente viene indirizzato ad eseguire alcune indagini di laboratorio.

 Non esiste un esame singolo, che permette di arrivare alla diagnosi di malattia, ma un un insieme di elementi clinici e di laboratorio.

• Anamnesi con domande mirate: percezione di occhi secchi? Da quanto tempo? Uso frequente di lacrime artificiali? Da quanto tempo vi è la sensazione di bocca asciutta? Episodi di gonfiore delle parotidi? Bisogno di bere spesso?
• Esami ematici: emocromo, elettroforesi proteica, VES, PCR, esame urine, creatinina
•  Autoanticorpi: ricerca di ANA, anti-ENA,
• Test oculistici: test di Shirmer (che valuta la quantità di lacrime), test al Rosa Bengala  e verde di Lissamina (che studia l’integrità della superficie corneale)
• Eventuale biopsia delle ghiandole salivari minori, che mostra la presenza di un infiltrato di linfociti nelle ghiandole salivari

Gli anticorpi antinucleo (ANA) sono autoanticorpi rilevabili nel sangue del 85-95% dei pazienti affetti da Sindrome di Sjögren e vengono eseguiti da prelievo di sangue e processati in molti laboratori sul territorio e ospedalieri.
Caratteristica peculiare è la positività ANA e per per anticorpi anti-ENA, in particolare anti-Ro/SSA (70%) e anticorpi anti-La /SSB (40 %)
In aggiunta, i pazienti spesso presentano alterazioni di altri esami ematochimici: lieve leucopenia, aumento delle gammaglobuline, positività per Fattore Reumatoide.

Quale l’evoluzione nel tempo?

La maggior parte delle persone presenta un quadro stabile di malattia, caratterizzato da secchezza della bocca e degli occhi (più del 90% dei casi).
Molti pazienti lamentano stanchezza cronica (80%), disturbi del sonno (60%), o disturbi di concentrazione correlati alla stanchezza, che limitano lo svolgimento delle attività quotidiane diurne (stimato fino a 7 pazienti su 10) e possono indurre uno stato di sconforto soggettivo.
Alcuni pazienti possono invece presentare un interessamento extra-ghiandolare, che coinvolge diversi organi e apparati.

Quali medici servono al malato di Sindrome di Sjogren?

La figura del Reumatologo è centrale per la diagnosi e il monitoraggio della malattia nei suoi diversi aspetti, oltre che per coordinare altre figure professionali importanti (ad esempio: Oculista e/o Ginecologo).

Le visite reumatologiche, almeno annuali, mirano a evidenziare:

1. i disturbi locali connessi con la secchezza orale, con difficoltà nella deglutizione, digestione e reflusso gastroesofageo (40-45% dei casi); frequenti episodi non controllati di gonfiore delle parotidi
2. l’eventuale interessamento sistemico della malattia
3. l’evoluzione dell’assetto degli autoanticorpi.

L’interessamento sistemico

Definito come extra-ghiandolare, non è molto frequente e può coinvolgere molti organi/apparati singolarmente o contemporaneamente:

• artrite alle piccole articolazioni (mani e piedi), simile all’artrite reumatoide (20%),
• lesioni cutanee da fotosensibilità (cioè tendenza a reazioni solari) e lesioni cutanee da vasculite ricorrenti,
• formicolio localizzato alle estremità (neuropatia sensitiva) (30%),
• tosse stizzosa e/o difficoltà respiratorie, dovuta a secchezza della mucosa respiratoria o ad un vero e proprio coinvolgimento polmonare,
• alterata digestione con alterazione della funzionalità del fegato,
• alterazione dell’esame urine (proteinuria o microematuria), con manifestazioni cliniche correlate,
• mialgie o debolezza muscolare (secondario a perdita urinaria di sali minerali o da una vera e propria miosite associata).

Evoluzione dell’assetto degli autoanticorpi: ad ogni visita annuale o bi-annuale i pazienti ripetono gli esami immunologici, includenti anticorpi anti-DNA, ENA, dosaggio delle proteine del complemento, antifosfolipidi, per escludere che la malattia di Sjogren si “arricchisca” di altre caratteristiche che possano condurre ad un LES, evento possibile durante il follow-up.
Dagli esami ematochimici si tiene monitorato il livello di immunoglobuline circolanti, che talvolta possono aumentare e mutare in senso monoclonale. Un rischio, infatti, della malattia è che possa evolvere in una malattia ematologica (es: mieloma).

Che terapie ci sono?

Per quanto ad oggi non esista una terapia specifica per la malattia, vi sono molte strategie terapeutiche.

• Lacrime artificiali di diversi tipi e composizioni, che proteggono la superficie dell’occhio
• Sostituti salivari o accorgimenti per mantenere umettata la bocca, corretta igiene orale
• Protezione dai raggi del sole con creme idonee
• Eventuali farmaci immunomodulanti (idrossiclorochina) o basse dosi di cortisone, per i sintomi extra-ghiandolari più lievi
• Farmaci immunosoppressori per i casi di interessamento d’organo più severo (methotrexate, micofenolato mofetile, azatioprina); cicli di immunoglobuline endovena

Quali strategie per migliorare la qualità di vita?

Secchezza oculare

L’occhio secco è un disturbo che va gestito con l’uso di lacrime artificiali, e con strategie quotidiane:

• Evitare ambienti molto secchi (limitare l’uso di condizionatori o ventilatori), ambienti polverosi o con fumatori
• Cercare di evitare i farmaci che peggiorano la secchezza (di occhi e bocca), come gli anti-depressivi, alcuni anti-ipertensivi o anti-istaminici
• Provare ad ammiccare spesso, specie se si trascorre molto tempo davanti ai videoterminali o durante la lettura
• usare occhiali protettivi la luce solare
• eventualmente usare lacrime artificiali o lubrificanti anche di notte
• evitare l’uso di lenti a contatto o eventualmente lenti a contatto confortevoli.

Secchezza orale

La bocca secca è un sintomo fastidioso per cui ci sono pochi farmaci efficaci: uno di questi puo’ essere la pilocarpina, che stimola la produzione di saliva
Diversi tipi di rimedi possono essere però considerati:

• sostituti salivari (gel, Spray orali)
• corretta igiene orale
• caramelle o chewing-gum specifiche (senza zucchero) che stimolano la salivazione
• adeguata idratazione durante il giorno (bere 8 bicchieri al giorno di acqua) e piccoli sorsi d’acqua durante la masticazione
• usare creme emollienti per le labbra, contenenti vitamina E, che evitano la comparsa di cheilite angolare,
• incrementare l’umidità degli ambienti di casa, specialmente di notte.

 Sindrome di Sjogren e gravidanza

Dato che la sindrome di Sjögren è più frequente nelle donne, non è infrequente che pazienti con questa patologia si trovino ad affrontare una gravidanza.
Premesse fondamentali sono:

• che la paziente affronti questo percorso in un momento in cui la malattia reumatica sia in remissione,
• stia assumendo farmaci compatibili con la gravidanza
• che venga seguita in un ambulatorio dedicato con reumatologo e ginecologo.

In generale questa malattia non peggiora durante la gravidanza. E’ tuttavia noto come gli anticorpi materni anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, passando la placenta, possano interagire con il feto e, seppur raramente, causare uno spettro di complicanze note come lupus neonatale. Le possibili alterazioni comprendono rash cutaneo transitorio, ma sono molto rare patologie epatobiliari e complicanze ematologiche.

Molte di queste manifestazioni si risolvono nei primi 6-9 mesi di vita, quando gli anticorpi materni vengono fisiologicamente eliminati dalla circolazione del bambino. Un discorso a parte merita il cosiddetto blocco cardiaco congenito, un evento raro che si manifesta in circa l’1-2% dei neonati nati da madri con autoanticorpi positivi.

Questa condizione può determinare gradi diversi di alterazione del ritmo del cuore, da forme lievi a forme gravi che mettono a rischio la sopravvivenza del feto e poi del bambino dopo la nascita.
La diagnosi precoce viene fatta controllando frequentemente il battito cardiaco fetale (circa una volta ogni 7/15 giorni), tra la 16a e la 28a settimana di gravidanza, in modo da poter intervenire subito se vengono notate alterazioni.
La cura consiste nel somministrare alla mamma un particolare tipo di cortisone in grado di attraversare la placenta; ed eventualmente l’idrossiclorochina, che sembra ridurre il rischio di sviluppo del blocco cardiaco congenito.

Questo articolo è stato scritto da
Dr.ssa Ilaria Cavazzana e Dr.ssa Cecilia Nalli
Reumatologia e Immunologia Clinica ASST Spedali Civili di Brescia

Per approfondimenti:

http://www.sjogrens.org

https://www.reumatologia.it/obj/files/GruppiStudio/finalePTDA2.pdf

https://youtu.be/DNPYv-ZtOyY