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I farmaci biologici per le artriti

I farmaci biologici per le artriti sono molecole farmacologiche ideate e poste in commercio  per contrastare i meccanismi immunologici responsabili dell’infiammazione articolare che, siccome persistente provoca il danno articolare.
Essi si impiegano soprattutto nell’artrite reumatoide, nell’artrite psoriasica e nella spondilite.

Tabella 1. Farmaci biologici e tradizionali per la cura dell’Artrite Reumatoide
ATTIVI SUI SINTOMI ANTI-REUMATICI CONVENZIONALI BIOTECNOLOGICI
  Methotrexate Infliximab
Anti-infiammatori non steroidei Leflunomide Etanercept
Cortisonici a basso dosaggio   Anakinra
    Adalimumab
  Idrossiclorochina Rituximab
    Abatacept
    Tocilizumab
Sarilumab
    Golimumab
    Certolizumab
    Tofacitinib, Baricitinib, Filgotinib, Upadacitinib

I farmaci biologici per le artriti sono la grande novità terapeutica degli ultimi 20 anni.
Essi sono sintetizzati in laboratori di biotecnologie di aziende farmaceutiche siccome si tratta di anticorpi, prodotti con biotecnologie, che sono in grado di legare e bloccare la funzione delle proteine infiammatorie. 

La grande efficacia dei farmaci biologici

I farmaci biologici si sono dimostrati in grado, in tempi molto brevi rispetto ai farmaci tradizionali, di indurre un soddisfacente controllo dell’artrite e dell’evoluzione del danno erosivo articolare. Inoltre sono ben tollerati nella maggior parte dei pazienti. Si assumono per via endovenosa, sottocutanea o per bocca e perciò sono dispensati solo negli ospedali.

Importanti norme di sicurezza per il loro impiego

Prima di iniziare i farmaci biologici per le artriti vanno escluse alcune infezioni, ad esempio quella tubercolare e quella da virus B dell’epatite. Per tale motivo lo specialista fa eseguire i seguenti esami:

  • radiografia del torace
  • ricerca nel sangue dei marcatori dei virus B e C dell’epatite
  • quantiferon e radiografia del torace per escludere la tubercolosi

I malati con diagnosi di tumori maligni recenti (non in remissione da più di 5 anni) non dovrebbero assumere questi farmaci, perché si ritiene che possano ridurre le difese anti-tumorali naturali. Inoltre devono essere segnalati allo specialista i sintomi di una qualsiasi infezione perché questi farmaci la potrebbero aggravare a causa della loro azione immunodepressiva. In altre parole, ogni infezione deve essere prontamente curata con antibiotici. Inoltre il farmaco biologico va sospeso fino alla completa guarigione dell’infezione e, in caso di interventi chirurgici, fino a guarigione della ferita.

Nel video seguente presento i vantaggi dell’impiego dei farmaci biosimilari che,  soprattutto per il loro costo ridotto, hanno permesso di curare molti più malati di artrite. 

ARTRITI NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

INTRODUZIONE

L’artrite associata alle malattie infiammatorie croniche intestinali si definiscono enteropatica.
Possono complicare la Rettocolite Ulcerosa o la malattia di Crohn.
Nella genesi delle artriti correlate a malattie infiammatorie intestinali  entrano in gioco diversi fattori: genetici ed ambientali (1). Vengono definite sieronegative, perché non si rileva nel siero il fattore reumatoide,
E’ verosimile che l’aumentata permeabilità intestinale ad antigeni batterici possa favorire, in persone geneticamente predisposte, una alterata risposta infiammatoria che tende a mantenersi nel tempo.
I soggetti con malattia di Chron hanno una maggiore probabilità di sviluppare spondilite (2), soprattutto se presente HLAB27.
Entrambi i sessi sono colpiti in misura eguale e l’insorgenza della spondilo-artrite nelle IBD è osservabile ad ogni età.
Le manifestazioni reumatologiche più frequenti sono: la spondilite, l’artrite periferica e le tendiniti (entesiti).
L’artrite raramente precede le manifestazioni intestinali (3). Nella maggior parte dei casi l’artrite esordisce dopo la malattia infiammatoria intestinale.

QUADRO CLINICO

Vengono storicamente  individuati due pattern del coinvolgimento articolare nelle malattie infiammatorie croniche intestinali: l’artrite periferica (generalmente asimmetrica) e la spondilite con sacro ileite, del tutto simile alla Spondilite Anchilosante.
In entrambi i gruppi sono osservabili entesiti (infiammazione del tendine nel punto in cui si aggancia all’osso), sebbene si rilevino con maggior frequenza nella variante spondilitica.
Il coinvolgimento artritico periferico si localizza in poche articolazioni, soprattutto ginocchio o caviglia.

artrite di ginocchio in corso di malattia infiammatoria intestinale artrite di ginocchio

Nell’artrite associata alle malattie infiammatorie croniche intestinali possono verificarsi infiammazioni dell’occhio (uveite) o della pelle (eritema nodoso).
Nella maggioranza dei casi di artrite enteropatica non si sviluppano erosioni o deformazioni articolari.
Il coinvolgimento della colonna vertebrale (spondilite) nel corso di queste malattie è più frequente di quello periferico e non è clinicamente distinguibile da quello della Spondilite Anchilosante.
Quando l’artrite o la spondilite precedono i sintomi intestinali vi è una maggiore difficoltà diagnostica.

E’ bene eseguire in fase diagnostica alcuni esami, quali la Proteina C Reattiva (PCR) e la calprotectina fecale.

TERAPIA

L’artrite associata alle malattie infiammatorie croniche intestinali necessita di stretta collaborazione tra gastroenterologi e reumatologi per una migliore gestione del paziente.
Ad esempio: è meglio non impiegare i farmaci anti infiammatori non steroidei, a causa della loro tossicità gastrointestinale. Sono da preferire i cortisonici, nonostante la loro limitata efficacia.
La Sulfasalazina è stata impiegata nelle decadi passate, ma è ormai un farmaco superato.

I farmaci biotecnologici hanno maggiore efficacia sia sulle manifestazioni articolari che su quelle del Chron e della Rettocolite ulcerosa: pertanto sono oggi la scelta migliore.

In conclusione: una moderna terapia dell’artrite nelle malattie croniche intestinali si basa sull’impiego dei farmaci biologici perché questi sono efficaci su entrambe le manifestazioni patologiche.
Si rimanda al paragrafo sulla Spondilite Anchilosante la gestione della terapia con farmaci biologici.

BIBLIOGRAFIA
1. Holden W, Orchard T, Wordsworth P. Enteropathic arthritis. Rheum Dis Clin N Am 29 (2003) 513-530
2. Wordsworth P. Arthritis and inflammatory bowel disease. Curr Rheumatol Rep 2000;2.87-8
3. Orchard TR, Wordsworth P, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42(3):387-91

ARTRITE PSORIASICA

L’Artrite Psoriasica (AP) è una malattia reumatica infiammatoria cronica associata alla psoriasi. Fa parte delle cosiddette artriti sieronegative perché assente il fattore reumatoide. Questa malattia presenta diverse varianti: dattilite, entesite, artrite periferica, spondilite (figura). le varianti di artrite psoriasica In molti casi si rilevano erosioni di più articolazioni, al pari di quanto osservato nell’Artrite Reumatoide (AR). Queste sono responsabili di disabilità e di riduzione della qualità di vita.
A differenza della Spondilite Anchilosante e delle forme reattive para-infettive non vi è una stretta associazione con l’antigene HLAB27.
L’Artrite Psoriasica  si manifesta in circa il 5 – 10 % dei malati di psoriasi e, nella popolazione generale, la sua prevalenza è sottostimata. Può essere diagnosticata in soggetti senza psoriasi, ma con familiarità di primo grado per questa malattia della pelle.
Il picco di incidenza è tra i 20 e i 40 anni senza distinzione tra i sessi.

Quadro clinico

In oltre il 75% dei casi di artrite psoriasica l’insorgenza della psoriasi (figura) precede quella dell’artrite.

In base al tipo e alla localizzazione del coinvolgimento infiammatorio articolare vengono classicamente distinti diversi tipi di AP. La variante più frequente è quella simil-reumatoide, a differenza di quanto ritenuto in passato, dove si osserva una poliartrite simmetrica che coinvolge le piccole articolazioni delle mani e dei piedi.
A differenza dell’Artrite Reumatoide sono frequentemente colpite le articolazioni interfalangee distali delle mani. In queste sedi si possono osservare erosioni e deformazioni che sono clinicamente e radiologicamente difficilmente distinguibili dalla variante erosiva dell’artrosi.
La dattilite, con tumefazione in toto e rossore di un dito, per il coinvolgimento infiammatorio delle strutture peri-articolari ed edema linfatico infiammatorio, è una manifestazione caratteristica della AP. Anche le grandi articolazioni sono spesso coinvolte in modo asimmetrico dal processo infiammatorio.
Nella variante con spondilite si verifica il coinvolgimento infiammatorio del rachide e delle articolazioni sacroiliache. Il dolore è notturno, migliora con il movimento ed è mitigato dai FANS. 
Frequente vi è una singola artrite di ginocchio, responsabile di un elevato numero di manovre chirurgiche ortopediche sia diagnostiche (biopsia sinoviale) sia terapeutiche (sinoviectomia).
Nei soggetti con AP sono frequenti le entesiti, multiple o isolate. E’ frequente il coinvolgimento del tendine di Achille (tallonite) e la fascite plantare. In alcuni soggetti con AP può esservi coinvolgimento oculare (congiuntivite, uveite), come in altre spondilo-artriti.
L’esordio dell’Artrite Psoriasica è generalmente subdolo e il decorso variabile tra forme persistenti e forme con artrite episodica.

Diagnosi

La presenza di psoriasi o di familiarità per tale malattia va ricercate in ogni soggetto, soprattutto se giovane, che presenti dolore articolare frequente, artrite, mal di schiena, tendiniti multiple. Non vi è correlazione tra il tipo di psoriasi e il tipo e grado di coinvolgimento articolare.
Quando è evidente artrite delle interfalangee distali, è presente psoriasi ungueale nella maggior parte dei casi. La dattilite singola può generare confusione diagnostica differenziale con infezioni della falange distale o con l’artrite gottosa. La diagnosi differenziale con la gotta è talvolta difficile perché l’uricemia può dimostrarsi moderatamente incrementata nei malati di psoriasi. In questo caso la necessità di dimostrare l’assenza dei cristalli di acido urico nel liquido sinoviale può rappresentare una importante indicazione all’artrocentesi diagnostica. L’aspetto delle mani del soggetto con Artrite Psoriasica che coinvolge le falangi distali induce difficoltà diagnostico-differenziale con l’artrosi erosiva delle mani. Sono evidenti noduli e deviazioni della falange ungueale che clinicamente sono sovrapponibili ai quadri artrosici.
Caratteristica dell’entesite achillea è la formazione di speroni calcaneali, radiologicamente osservabili, e, talvolta, la calcificazione si estende lungo la fascia plantare.

ESAMI

La radiolgia convenzionale delle grandi articolazioni non è utile nelle fasi iniziali del processo infiammatorio. La dimostrazione ecografica o in risonanza magnetica di versamento articolare, sinovite e entesite possono essere di maggiore aiuto diagnostico e fare escludere altre patologie dell’articolazione (ligamentose, meniscali, ecc).
Nel caso di coinvolgimento della colonna vertebrale la radiologia può fare evidenziare caratteristiche distintive rispetto alla Spondilite Anchilosante. Nella AP la formazione di sindesmofiti è caratteristicamente asimmetrica, così come può esserlo la sacroileite.
Per le tendiniti,entesiti e fasciti l’esame di elezione è l’ecografia
Il fattore reumatoide è assente nella AP. Gli indici laboratoristici di infiammazione (VES e PCR) sono spesso incrementati.

Rischio cardiovascolare

Alcuni malati di AP presentano una sindrome metabolica che rappresenta un fattore di rischio cardio-vascolare. Costoro presentano valori superiori alla norma di colesterolo, trigliceridi, glicemia e uricemia. Talvolta sono sovrappeso e hanno incrementati valori di pressione arteriosa. In questi casi si ritiene utile una valutazione internistica o cardiologica ed è necessario adottare stili di vita salutari (dieta e attività muscolare aerobica costante).

TERAPIA

La terapia anti-reumatica viene protratta nel tempo, come nell’Artrite Reumatoide, a lungo termine al fine di rallentare il decorso del danno articolare e la conseguente disabilità.
La diagnosi e il trattamento precoci sono indispensabili per modificare il decorso della Artrite Psoriasica.

L’atteggiamento terapeutico dell’AP non differisce da quello adottato nella artrite reuamtoide. Oltre ai farmaci sintomatici anti-infiammatori non steroidei o steroidei a bassa posologia, vengono impiegati farmaci anti-reumatici che si siano dimostrati in grado di ridurre i sintomi e l’evoluzione distruttiva dell’artrite. I farmaci di maggiore impiego sono: la Sulfasalazina, il Methotrexate e la Leflunomide .
Methotrexate è in grado di ridurre anche le lesioni cutanee psoriasiche. La gestione a lungo termine di questi farmaci prevede che il paziente venga seguito nel tempo dallo specialista reumatologo.

FARMACI BIOLOGICI

Nell’artrite psoriasica sono efficaci i farmaci biologici. Nella AP Infliximab, Etanercept, Adalimumab (anche biosimilari), Golimumab, Sekinumab, Ixekizumab, Ustekinumab, Certolizumab rappresentano il trattamento più efficace. Anche la psoriasi cutanea beneficia dall’impiego di questi farmaci.
Questi farmaci biotecnologici rappresentano oggi la terapia più innovativa ed efficace per la psoriasi grave e per l’Artrite Psoriasica.
Nel capitolo dedicato all’Artrite Reumatoide vengono descritti questi farmaci e la novità rappresentata dai biologici-biosimilari. Sono in fase di approvazione anche altri farmaci biotecnologici e chimici (piccole molecole jack-inibitori) che arricchiranno l’armamentari terapeutico contro l’Artrite Psoriasica.

Artrite Psoriasica

L’Artrite Psoriasica (AP) è una malattia reumatica infiammatoria cronica associata alla psoriasi.

 psoriasi

Viene classificata con le spondiloartriti sieronegative (assenza del fattore reumatoide) e presenta una vasta eterogeneità del tipo di presentazione, del decorso e delle articolazioni colpite.

pianeta%20psoriasi

In un elevato numero di casi il coinvolgimento erosivo poliarticolare, al pari di quanto osservato nell’AR, è responsabile di disabilità e riduzione della qualità di vita. A differenza della Spondilite Anchilosante e delle forme reattive para-infettive non vi è una stretta associazione con l’antigene HLAB27.
L’AP si manifesta in circa il 5 – 30 % dei malati di psoriasi e, nella popolazione generale, la sua prevalenza è sottostimata, soprattutto perché AP può essere diagnosticata in soggetti con familiarità di primo grado con portatori di psoriasi.
Il picco di incidenza è tra i 20 e i 40 anni senza distinzione tra i sessi.

Quadro clinico

L’insorgenza della psoriasi precede quella dell’artrite In oltre il 75% dei casi .
Il rischio di sviluppare artrite, in un paziente con psoriasi, è maggiore se ne ha familiarità, se la psoriasi è estesa, se è localizzata anche alle unghie e se è presente l’antigene HLA B27 o B7.
Vengono distinti diversi tipi di AP in base al tipo e alla localizzazione del coinvolgimento infiammatorio articolare .
La variante più frequente è quella simil-reumatoide, a differenza di quanto ritenuto in passato. In questa variante si osserva una poliartrite simmetrica che coinvolge le piccole articolazioni delle mani e dei piedi.
A differenza della reumatoide sono frequentemente colpite le articolazioni interfalangee distali delle mani. In queste sedi si possono osservare erosioni e deformazioni che sono clinicamente e radiologicamente difficilmente distinguibili dalla variante erosiva dell’osteoartrosi.

Le varianti della malattia

La dattilite, con tumefazione in toto e rossore di un dito, per il coinvolgimento infiammatorio delle strutture periarticolari ed edema linfatico, è una manifestazione caratteristica della AP. Anche le grandi articolazioni sono spesso coinvolte in modo asimmetrico dal processo infiammatorio.

dattilite%20psoriasica%20manidattilite%20psoriasica dattilite

Nella variante spondilitica si verifica il coinvolgimento infiammatorio del rachide e delle articolazioni sacroiliache. Il dolore è notturno, migliora con il movimento ed è mitigato dai FANS.
La ridotta componente dolorosa dell’AP, rappresenta un elemento di sottovalutazione del quadro clinico e ritardo diagnostico. Si possono osservare forme con mutilazioni articolari e deformità di grado evoluto (dita a cannocchiale) decorse in modo poco sintomatico.
Frequente è la monoartrite di ginocchio, responsabile di un elevato numero di manovre chirurgiche ortopediche sia diagnostiche (biopsia sinoviale) sia terapeutiche (sinoviectomia).

figura3 artrite di ginocchio

Nei soggetti con AP sono frequenti le entesiti, multiple o isolate. Il coinvolgimento del tendine di Achille, la fascite plantare, la flogosi delle inserzioni muscolo-tendinee pelviche sono frequenti.
In alcuni soggetti con AP può esservi coinvolgimento oculare (congiuntivite, iridociclite), come in altre spondilo-artriti.
L’esordio dell’AP è generalmente subdolo e il decorso variabile tra forme persistenti e forme con artrite episodica.

Diagnosi

La presenza di psoriasi, anche minima (localizzazione al cuoio capelluto o pitting ungueale) o familiarità per tale malattia va ricercate in ogni soggetto, soprattutto giovane, che presenti artralgia, artrite, rachialgia, entesite o tendinite.
Non vi è correlazione tra il tipo di psoriasi e il tipo e grado di coinvolgimento articolare.
Quando è evidente artrite delle interfalangee distali, è presente psoriasi ungueale nella maggior parte dei casi. La dattilite singola può generare confusione diagnostica differenziale con infezioni della falange distale o con l’artrite gottosa. La diagnosi differenziale con la gotta è talvolta difficile perché l’uricemia può dimostrarsi moderatamente incrementata nei malati di psoriasi. In questo caso la necessità di dimostrare l’assenza dei cristalli di acido urico nel liquido sinoviale può rappresentare una importante indicazione all’artrocentesi diagnostica.
L’aspetto delle mani del soggetto con AP che coinvolge le IFD induce difficoltà diagnostico-differenziale con l’osteoartrosi erosiva delle mani. Sono evidenti noduli e deviazioni della falange ungueale che clinicamente sono sovrapponibili ai quadri artrosici.

Esami radiologici

Caratteristica dell’entesite achillea è la formazione di speroni calcaneali, radiologicamente osservabili, e, talvolta, la calcificazione si estende lungo la fascia plantare. La radiolgia convenzionale delle grandi articolazioni non è utile nelle fasi iniziali del processo infiammatorio. La dimostrazione ecografica o in risonanza magnetica di versamento articolare, sinovite e entesite possono essere di maggiore ausilio diagnostico e fare escludere altre patologie dell’articolazione (ligamentose, meniscali, ecc).
Nel caso di coinvolgimento della colonna vertebrale la radiologia può fare evidenziare caratteristiche distintive rispetto alla Spondilite Idiopatica. Nella AP la formazione di sindesmofiti è caratteristicamente asimmetrica, così come può esserlo la sacroileite, a differenza della SpA. Il fattore reumatoide è assente nella AP.
Gli indici laboratoristici di infiammazione (VES e PCR) sono incrementati, ma possono essere assenti in taluni casi, specie nella variante con coinvolgimento entesitico o assiale limitato.

TERAPIA

La terapia anti-reumatica delle varianti persistenti e aggressive di artrite psoriasica viene protratta, come nell’AR, a lungo termine, per rallentare il decorso del danno anatomico articolare e la conseguente disabilità.
La diagnosi e il trattamento precoci sono indispensabili per modificare il decorso della AP aggressiva. L’atteggiamento terapeutico dell’AP non differisce da quello adottato nella artrite reumatoide. L’approccio terapeutico si attua con methotrexate e, più raramente, con salazopyrin o con leflunomide.

La terapia più efficace

I farmaci biologici sono la terapia più innovativa ed efficace per la psoriasi grave e per l’artrite psoriasica. In particolare vengono impiegati i farmaci biotecnologici anti-TNF e anti IL 17, dispensati e gestiti in ambienti specialistici di riferimento. I farmaci biologici più utilizzati sono: Infliximab, Etanercept , Adalimumab, Golimumab (anche biosimilari), Secukinumab e Ixekinumab. Questi sono oggi il trattamento più efficace per tutti i casi di artrite psoriasica e per la psoriasi grave.