Malattie Reumatiche Infiammatorie Croniche e Autoimmuni

MA.R.I.C.A

I FARMACI BIOLOGICI PER LA CURA DELL’ARTRITE REUMATOIDE

Dr. Roberto Gorla U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica Azienda Spedali Civili Brescia

Introduzione

Nonostante non sia ancora nota la causa scatenante (1) l’Artrite Reumatoide (AR), nel corso degli anni ’90 è stato definitivamente dimostrato che l’infiammazione cronica è determinata ed alimentata dalla rottura dell’equilibrio fisiologico tra proteine pro-infiammatorie (che alimentano l’infiammazione) e anti-infiammatorie (che inibiscono l’infiammazione). Queste proteine, dette citochine, sono prodotte da alcuni tipi di globuli bianchi (linfociti e macrofagi) e sono necessarie, in condizioni normali, per l’integrità della risposta immunitaria a svariati insulti ambientali (ad esempio le infezioni). L’infiammazione rappresenta infatti un importante meccanismo di difesa dell’organismo, ma è necessario che essa venga limitata nel tempo, una volta superata l’aggressione ambientale, per non danneggiare il medesimo organismo. La natura ha predisposto un sofisticato sistema di cellule, proteine e recettori che funzionano all’equilibrio. Infatti, all’incremento fisiologico delle proteine infiammatorie, corrisponde un incremento di recettori solubili e proteine anti-infiammatorie che, nel volgere di breve tempo, ripristinano l’equilibrio del sistema.
L’artrite Reumatoide è determinata dalla rottura di questo equilibrio e nelle sedi articolari permangono cronicamente elevati e prevalenti le proteine pro-infiammatorie. Ciò determina dolore, tumefazione e rigidità articolare.
Nella maggior parte dei malati il decorso della artrite conduce ad alterazioni invalidanti delle articolazioni con notevole riduzione della qualità della vita. L’infiammazione cronica inoltre induce un precoce invecchiamento delle arterie (aterosclerosi) per cui è stato osservato che infarti del miocardio e ictus cerebrali possono verificarsi in età precoce nei malati di AR rispetto alla popolazione generale. Infine è dimostrato che l’Artrite Reumatoide provoca enormi costi alla società per le cure (ricoveri, visite, farmaci, contributi di invalidità) e per la perdita di giornate lavorative e precoci abbandoni del posto di lavoro (2). A questi vanno sommati i costi che i malati e le loro famiglie devono sostenere per l’aiuto a loro necessario. I costi aumentano con l’aumentare della disabilità che, in genere, interviene nelle fasi più evolute della malattia. E’ stato però osservato che è possibile cambiare il decorso della malattia e prevenire, o quantomeno ritardare, l’evoluzione verso l’invalidità. La opportunità di bloccare questa malattia distruttiva è dipendente dalla diagnosi precoce e dalla impostazione di una corretta terapia con farmaci anti-reumatici fin dalle prime fasi della AR. Affinché ciò sia realizzabile devono essere coinvolti i Medici di Medicina Generale e gli Specialisti alla condivisione di un definito percorso diagnostico-terapeutico. All'esordio dell'artrite il malato lamenta dolore e tumefazione articolare. Per questo motivo, nella maggior parte dei casi, si rivolge al proprio Medico di Medicina Generale che ha l'importante compito di sospettare la malattia e di inviare tempestivamente il malato allo specialista. Quest'ultimo avrà il compito, applicando il ragionamento diagnostico differenziale, di giungere alla diagnosi, classificare la malattia sulla base di fattori prognostici, informare il malato e proporre la terapia anti-reumatica. Entrambi i medici, a disposizione del malato, avranno cura di sorvegliare l'evoluzione della malattia e i potenziali effetti tossici dei farmaci, collaborando in stretta integrazione, nel rispetto dei reciproci ruoli.

Farmaci vecchi e nuovi per una strategia terapeutica vincente

I farmaci anti-reumatici (elencati in tabella 1) fino ad oggi impiegati per la cura dell’Artrite Reumatoide possono, se impiegati precocemente, entro sei mesi dall’esordio dei sintomi, modificare il decorso della malattia ed efficacemente contrastare l’evoluzione verso l’invalidità.

Sono questi i farmaci su cui si basa l’intervento terapeutico precoce e, nonostante l’avvento dei nuovi farmaci biologici, mantengono immutata la loro preminente posizione nelle strategie terapeutiche anti-reumatiche. I farmaci attivi solo sui sintomi (cortisone e anti-infiammatori non steroidei) non impediscono che il danno articolare proceda e quindi non vanno impiegati da soli.
L’obiettivo principale della terapia precoce è l’iduzione della remissione veloce (entro 3 – 4 mesi) e completa dei sintomi (dolore, rigidità articolare, stanchezza), dei segni (tumefazione delle articolazioni) e dei parametri laboratoristici di infiammazione (VES e PCR). E’ quindi necessario uno stretto monitoraggio del malato, con frequenti visite specialistiche, al fine di “misurare” il grado della risposta alla terapia. Tra questi parametri la valutazione nel tempo dell’anatomia articolare, mediante l’esecuzione di radiografie, riveste particolare importanza.
Nel caso di mancata o incompleta risposta alla terapia con farmaci anti-reumatici tradizionali, anche assunti in associazione tra loro, è possibile impiegare i farmaci biologici, soprattutto nei casi in cui è prevedibile una evoluzione sfavorevole. Questi farmaci rappresentano la grande novità terapeutica degli ultimi 9 anni e derivano dalla sintesi in laboratorio (e produzione su vasta scala) di anticorpi e recettori in grado di mimare la normale funzione delle proteine naturali anti-infiammatorie e, per questo motivo, sono stati definiti farmaci biologici.
I farmaci biologici si sono dimostrati in grado, in tempi molto brevi rispetto ai farmaci tradizionali, di indurre un soddisfacente controllo dell’artrite e dell’evoluzione del danno erosivo articolare in un elevato numero di malati in cui si è osservato fallimento dei medesimi farmaci anti-reumatici. Spesso questi ultimi (prevalentemente il Methotrexate) vengono mantenuti associati ai farmaci biologici per potenziarne l’azione o per prevenire il calo di efficacia nel tempo. Se la remissione viene raggiunta nelle fasi precoci della malattia reumatoide, è stato dimostrato che è possibile giungere alla sospensione dei farmaci biologici.

I farmaci biologici: il profilo di sicurezza

Le linee guida di impiego di questi farmaci (3) sottolineano l’importanza di ricercare la tubercolosi latente e di eradicarla; di evitarne l’impiego in soggetti con malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, in soggetti con scompenso cardiaco evoluto e in pazienti con neoplasie maligne pregresse o in atto. Va inoltre posta particolare attenzione nell’impiego in soggetti con infezioni virali croniche (virus B dell’epatite).
Ad oggi sono stati curati con i farmaci biologici migliaia di malati ed è quindi noto il loro profilo di tollerabilità nel breve/medio periodo. Le infezioni, sostenute dalla depressione della risposta del sistema immunitario, cui è anche legata l’efficacia terapeutica, si sono dimostrate essere l’effetto collaterale più frequente. Si tratta nella maggior parte dei casi di infezioni non gravi, trattabili e risolvibili con antibiotici. La più temibile, tra le infezioni osservate, si è dimostrata essere quella tubercolare, in soggetti con tubercolosi latente, ma misconosciuta, prima della terapia con biologici. I farmaci biologici anti-TNF determinano la lisi (dissolvimento) del granuloma che tiene murato il micobatterio tubercolare, con conseguente ripresa dell’infezione, nei soggetti con infezione latente. L’accurata ricerca, mediante radiografia del torace ed esecuzione della intradermo-reazione di Mantoux, della infezione latente prima dell’inizio della cura e l’eventuale profilassi con farmaci anti-tubercolari dove presente l’infezione nascosta, ha permesso di minimizzare il rischio di riaccensioni tubercolari. I farmaci anti-TNF possono essere utilizzati nei soggetti con infezione da virus C dell’epatite, ma vi sono raccomandazioni di cautela in quelli con infezione cronica o latente da virus B dell’epatite. In questi casi viene consigliata una terapia anti-virale concomitante.
Un altro possibile effetto collaterale è rappresentato dalle reazioni di intolleranza durante le infusioni dei farmaci biologici. Arrossamento, prurito e gonfiore nella sede della infusione sottocute e crisi vasomotorie (anche anafilattiche) durante le somministrazioni endovena sono state osservate e rappresentano motivo di sospensione della terapia in un limitato numero di casi.
Nei soggetti che assumono farmaci biologici è stata osservata la comparsa nel siero di auto-anticorpi (ANA e Anti-DNA) in bassa concentrazione che non hanno determinato però l’emergenza di sintomi riferibili a malattia autoimmune sistemica.
Nonostante il periodo di esposizione a questi farmaci non sia molto lungo, non si è rilevato una maggiore incidenza di tumori nei soggetti trattati, rispetto ai soggetti con AR non curati con farmaci biologici. Considerata tuttavia l’importanza di questo aspetto, un attento monitoraggio anti-tumorale si impone nella pratica terapeutica con questi farmaci.
Questi farmaci possono essere utilizzati finno alla diagnosi di gravidanza, quindi sospesi, nonostante non sembrino determinare malformazioni fetali.
Nei soggetti anziani (età > 65 anni) i farmaci biologici anti-TNF sono molto efficaci, ma determinano un maggiore rischio di infezioni, specie se associati a maggiori dosaggi di cortisonici.

Il vero problema: il costo della terapia con farmaci biologici

Un problema a parte è rappresentato dai costi elevati di queste terapie che ha imposto, al momento del loro ingresso nel prontuario terapeutico, la creazione di un apposito Registro Osservazionale del Ministero della Salute in collaborazione con la Società Italiana di Reumatologia (Studio ANTARES). Questo studio è finalizzato alla valutazione dei costi, della sicurezza di impiego e, in definitiva, alla individuazione del malato “candidato ideale” a queste terapie. Per questo motivo sono stati individuati Centri di Riferimento in ogni Regione per la gestione di questi malati e la trasmissione dei dati al Ministero. E’ intuibile che questi potenti farmaci dovrebbero essere impiegati, oltre che nei malati con AR evoluta, attiva e resistente alle terapie convenzionali, nelle prime fasi della malattia al fine di evitare l’evoluzione verso l’invalidità e determinare quindi un risparmio futuro di risorse economiche. I farmaci biologici trovano indicazione di impiego anche in altre malattie reumatiche infiammatorie croniche. In particolare si sono dimostrati capaci di ridurre l’attività e l’evoluzione della Spondilite Anchilosante e dell’Artrite Psoriasica.
Il nostro Centro, unitamente ai Centri di Reumatologia del Policlinico di Pavia, Milano Ospedale Sacco e Milano Istituto Ortopedico G. Pini, ha contribuito alla creazione del Registro più grande d’Italia. Oltre 1.300 malati di AR evoluta e resistente ai farmaci convenzionali, esposti ai biologici anti-TNF, sono stati seguiti per oltre 2 anni. Una soddisfacente riduzione dei sintomi e dei segni di malattia è stata ottenuta in oltre il 70% dei pazienti. Gli effetti indesiderati rilevati fanno confermare il buon profilo di sicurezza, confermando quanto già noto riguardo alle infezioni soprattutto.

Conclusioni

L’Artrite Reumatoide è una malattia cronica grave che esita, in numerosi pazienti, in importante disabilità, riduzione della qualità e quantità di vita e in progressivo incremento di costi economici, correlati al grado di evoluzione.
E’ stato dimostrato che un intervento specialistico terapeutico precoce è in grado di arrestare, o quantomeno rallentare, questa evoluzione distruttiva articolare invalidante e di ripristinare qualità e quantità attesa di vita. Questa opportunità, che viene persa quando la malattia è più evoluta, si basa sulla diagnosi precoce. E’ necessario quindi un programma di informazione alla popolazione e una stretta integrazione del Medico di Medicina Generale che per primo valuta il malato con esordio di artrite con lo specialista che proporrà e gestirà la terapia. Nonostante il tentativo di induzione di una stabile remissione all’esordio di malattia poggi sull’impiego dei tradizionali farmaci anti-reumatici, l’attuale disponibilità dei farmaci biologici incrementa le possibilità di vincere la guerra contro l’Artrite Reumatoide.
Abbiamo da tempo messo a disposizione sul nostro sito (http://www.bresciareumatologia.it o www.artriti.it) informazioni per l’esecuzione degli esami di primo livello e un recapito cui il Medico di Medicina Generale della nostra provincia può fare riferimento per avere visite sollecite all’esordio di artrite.

Bibliografia essenziale

1. Harris ED Jr Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Eng J Med 1990; 322: 1277-1289
2. Wolfe F, Zwillich SH. The long-term outcomes of rheumatoid arthritis: a 23-year prospective, longitudinal study of total joint replacement and its predictors in 1,600 patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1072-82G.
3. Valesini et al. Recommendations for the use of biologic (TNF-_ blocking) agents in the treatment of rheumatoid arthritis in Italy. Clin Exp Rheum 2006;24;4;413-423

Anti TNF INDICAZIONI:

Artrite Reumatoide attiva e resistente al Methotrexate o ad altri anti-reumatici

Artrite Psoriasica attiva e resistente alle terapie convenzionali

Spondilite anchilosante attiva e resistente ai FANS

Screening pre-terapia:

Reazione di mantoux; RX torace; HBsAg e HBcAb; escludere scompenso cardiaco, pregresse neoplasie e malattie demielinizzanti; escludere infezioni recidivanti.

Sospendere se gravindex positivo

Comunicare tempestivamente al medico curante eventuali infezioni (febbre).

Il Medico di Famiglia deve essere informato di queste terapie.

Eseguire controlli dallo specialista che ha prescritto questi farmaci ogni 2-4 mesi.