A.B.A.R

2002

LE MALATTIE REUMATICHE INFIAMMATORIE CRONICHE E AUTOIMMUNI

Dr. Roberto Gorla

Introduzione.

La Reumatologia è la branca della specialistica medica che si occupa delle patologie non chirurgiche dell'apparato osteo-artro-muscolare.

Queste hanno un forte impatto sociale per l'elevata incidenza, costi economici e riduzione della qualità di vita. Per questi motivi la WHO (Organizzazione Mondiale della Sanità) e l’ONU hanno dedicato la decade 2000/2010 (2000-2010 bone and joint decade) alla prevenzione e al trattamento delle malattie muscolo-scheletriche. Queste comprendono, oltre alle invalidità derivate dai conflitti bellici, le patologie degenerative, quali l'osteoartrosi e l'osteoporosi e le patologie infiammatorie croniche, quali le connettiviti e le poliartriti. Tali malattie sono caratterizzate da spiccata disabilità e da evoluzione invalidante. I soggetti portatori di Malattie Reumatiche Infiammatorie Croniche e Autoimmuni presentano problematiche comuni, derivanti dalla convivenza cronica con la disabilità, la necessità di cure e controlli a tempo indeterminato.

Le MA.R.I.C.A.

Sono classificate in questo gruppo di patologie l’Artrite Reumatoide, l’Artrite Psoriasica, le Spondiliti, il Lupus Eritematoso Sistemico, la Sclerodermia, la Sindrome di Sjogren, la patologia autoimmune in gravidanza, le vasculiti e altre malattie rare. Complessivamente queste malattie colpiscono circa il 1% della popolazione con predilezione per le donne in misura oltre 3 volte superiore agli uomini. Di nessuna di queste patologie è nota la causa. Gli innumerevoli studi condotti sembrano avvalorare l’ipotesi di una predisposizione genetica del sistema immunitario (HLA) che, se stimolato da fattori ambientali (ad esempio microrganismi), potrebbe innescare una reazione infiammatoria anomala, rivolta verso strutture biologiche del medesimo organismo (autoimmunità), con la caratteristica dell’autoperpetuazione del fenomeno. Ciò si tradurrebbe in una condizione infiammatoria cronica e sistemica, dato che le cellule del sistema immunitario (globuli bianchi) e gli auto-anticorpi circolano nel sangue. Tutti gli organi e apparati possono essere colpiti dal processo infiammatorio nelle malattie autoimmuni.

Il nome diverso impiegato per classificare queste malattie spesso sottolinea il caratteristico coinvolgimento di un organo o di un apparato.

In alcune di queste malattie il coinvolgimento articolare è preponderante e vengono quindi denominate artriti. Nelle poliartriti croniche (artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiliti) si determina una progressiva alterazione distruttiva della struttura anatomica articolare che induce, nel corso degli anni, la perdita della normale capacità di movimento. Alla invalidità si giunge, in una elevata percentuale di casi, dopo lunghi periodi di sofferenza, con persistente dolore e tumefazione di molteplici articolazioni.

L’Artrite Reumatoide (AR) è la malattia più frequente e più studiata di questo gruppo. Dopo 10 anni di malattia, oltre il 25% dei soggetti con artrite reumatoide hanno abbandonato il posto di lavoro per incapacità allo svolgimento delle richieste funzioni. Si determina frequentemente un progressivo isolamento del paziente con grave perdita sociale del suo apporto. Nel corso degli ultimi anni è profondamente mutato l’approccio terapeutico e nuovi farmaci sono oggi disponibili rendendo possibile modificare, in molti casi, l’evoluzione invalidante della malattia. E’ oggi condivisa l’opinione che il destino dell’AR possa essere modificato da una diagnosi precoce e dalla impostazione di una tempestiva terapia anti-reumatica aggressiva.

Nei soggetti anziani può comparire in modo acuto una condizione infiammatoria sistemica che determina dolore e severo impaccio al movimento, tanto che i soggetti colpiti non sono in grado di svolgere attività prima ben tollerate. Si tratta della Polimialgia Reumatica che, talvolta, può associarsi, negli anziani, all’esordio di Artrite reumatoide. In rari casi questa malattia, molto responsiva ai cortisonici, è associata ad una infiammazione vasculitica delle arterie temporali e viene definita Arterite Temporale. Se non tempestivamente curata può causare cecità.

I malati di Spondilite presentano una progressiva riduzione della capacità di movimento della colonna vertebrale. Questa malattia colpisce malati giovani e, una volta subentrata l’anchilosi il danno è irreversibile. Spesso la diagnosi è tardiva perché il dolore alla schiena non è acuto, insorge di notte, ma regredisce con il movimento ed è un sintomo frequente nella popolazione generale. Per la diagnosi è necessario eseguire alcuni esami di laboratorio che documentino lo stato infiammatorio e la presenza di un peculiare assetto genetico HLA. I cardini della terapia delle spondiliti poggiano sull’impiego continuativo di farmaci anti-infiammatori, anti-reumatici e su un intenso e costante programma chinesiterapico. Il riscontro di spondilite è frequente anche nei soggetti portatori di Artrite Psoriasica dove tuttavia è tipico il coinvolgimento artritico di articolazioni periferiche, come nell’Artrite Reumatoide. La presenza di psoriasi, o di familiarità per questa malattia dermatologica, il riscontro di artrite, in genere asimmetrica, a grandi e piccole articolazioni, unitamente al riscontro di una condizione infiammatoria sistemica agli esami di laboratorio, fa porre diagnosi. L’evoluzione di questa malattia che determina erosione e deformazione delle articolazioni, è invalidante in molti casi, come nell’AR. Nonostante una distinzione classificativa rispetto all’Artrite Reumatoide, le terapie impiegate per la cura dell’Artrite Psoriasica e dell’AR sono sovrapponibili.

Tra le MA.R.I.C.A. le connettiviti sistemiche sono le malattie dove il meccanismo autoimmune è meglio definito. In queste malattie sono rilevabili, mediante indagini di laboratorio, anticorpi rivolti contro il proprio stesso organismo (autoimmunità) che sono direttamente responsabili della patologia. In genere sono coinvolti molteplici organi e apparati, con conseguente insufficienza della loro funzione.

Nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES), l’esordio della malattia rappresenta spesso il momento più critico della storia della malattia, ma non mancano possibili riacutizzazioni anche durante il decorso. In molti casi si rende indispensabile il ricovero ospedaliero del paziente per la necessità di una equipe multispecialistica. Infatti il possibile coinvolgimento di organi vitali, come il rene, il sistema nervoso centrale, il midollo osseo con grave riduzione di globuli bianchi, rossi e piastrine rappresentano emergenze mediche che è possibile affrontare solo con terapie gestibili in ospedale. Febbre, stanchezza, riduzione di peso, dolori articolari diffusi ed eritema vasculitico della cute esposta al sole sono i sintomi più frequentemente lamentati dai malati all’esordio della malattia. In genere la terapia cortisonica e anti-reumatica sono in grado di determinare remissione clinica, ma i farmaci vanno assunti per indeterminato tempo. Un problema particolare delle malate di LES, tipicamente giovani, è rappresentato dalla gravidanza. Gli autoanticorpi, soprattutto anti-fosfolipidi, possono determinare, oltre a fatti trombotici, aborti ripetuti. Le malate non sono in grado di portare a termine la gravidanza. Nella Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, primitiva o secondaria, devono essere impiegati farmaci che fino a qualche anno fa erano banditi in gravidanza. Mediante la collaborazione tra reumatologi, ostetrici e neonatologi è oggi possibile garantire un buon esito della gestazione nella maggioranza delle donne con queste malattie autoimmuni.

La Sindrome di Sjogren colpisce prevalentemente donne ed è caratterizzata da una progressiva fibrosi delle ghiandole esocrine. La secchezza oculare determinata dalla mancata produzione di lacrime è responsabile di bruciore e di frequenti infezioni degli occhi; la carente produzione di saliva determina secchezza delle fauci, cattiva digestione e stomatiti con carie dentarie; la secchezza vaginale provoca dolore durante il rapporto sessuale ed infezioni sovrapposte. Spesso sono presenti dolori articolari e, raramente, può essere colpito il pancreas esocrino con maldigestione degli alimenti.

Gli autoanticorpi caratteristici di questa malattia possono interferire con il normale sviluppo del tessuto di conduzione dello stimolo elettrico cardiaco durante il periodo fetale. Anche nella Sindrome di Sjogren, in gravidanza, è necessario un attento monitoraggio multispecialistico.

Poche terapie immunodepressive si dimostrano in grado di controllare l’evoluzione di questa malattia che riduce notevolmente la qualità di vita dei malati.

La Sclerodermia trae il nome dalla caratteristica fibrosi della cute che diviene dura, anelastica e nel tempo può determinare retrazioni invalidanti. E’ associata a fenomeno di Raynaud (ischemia da vasocostrizione delle estremità, seguita da cianosi da vasoparalisi) che determina dolore durante gli episodi che sono scatenati soprattutto dal freddo. Il polmone è un organo bersaglio di questa malattia e rappresenta nel tempo il problema clinico di maggiore impegno. In alcuni malati la progressiva fibrosi interstiziale polmonare determina fatica respiratoria anche per sforzi modesti e può instaurarsi una condizione di sofferenza del cuore secondaria alla ipertensione polmonare. Inoltre nei malati sclerodermici può essere coinvolto da fibrosi l’esofago con conseguente difficoltà alla deglutizione del cibo e talvolta si sviluppano calcificazioni multiple. L’indurimento della cute del volto fa assumere a queste persone un tipico atteggiamento amimico.

Una rara malattia che assume connotazioni tipiche della sclerodermia con artrite che può risultare erosiva come nell’AR e con manifestazioni simili al LES, è la Connettivite Mista.

Il coinvolgimento infiammatorio dei muscoli (miosite) può complicare il LES e la Sclerodermia, ma è caratteristico della Polimiosite e della Dermatomiosite (in cui è colpita anche la cute da un processo infiammatorio autoimmune). Sono queste malattie rare, ma temibili. L’incapacità a reggere lo sforzo e la compromissione dello stato generale spiccano all’esordio di queste patologie. Sono spesso necessarie posologie di cortisonici elevate e di immunodepressori per determinare il controllo di questi sintomi e per salvaguardare il trofismo dei muscoli che, altrimenti, sarebbero destinati ad una irreparabile degenerazione.

Altre malattie autoimmuni, rare ma aggressive, sono rappresentate dalle vasculiti sistemiche. Tra queste si annoverano la Panarterite nodosa, la Sindrome di Churg-Strauss, la Malattia di Takayasu e la già citata Arterite Temporale. Possono determinare gravi alterazioni dell’albero arterioso che, se non curate, possono minare la sopravvivenza. Una particolare competenza specialistica, è necessaria per la diagnosi tempestiva di queste malattie che, se curate con cortisonici ed immunodepressori, possono essere controllate con successo.

Alcune persone lamentano sintomi e presentano alterazioni di laboratorio in senso autoimmune non conclamati. Non vi sono sufficienti elementi per diagnosticare una delle malattie autoimmuni citate e vengono quindi classificati come Connettiviti Indifferenziate. Talvolta sono sufficienti farmaci immunodepressori a posologia ridotta rispetto alle connettiviti classificabili, ma si rende necessaria una sorveglianza clinica e laboratoristica per cogliere tempestivamente la possibile, ma non frequente, evoluzione in forme maggiori.

In tutte queste malattie reumatiche infiammatorie croniche e autoimmuni, il processo infiammatorio sistemico, unitamente alla presenza di taluni auto-anticorpi, rappresenta un fattore di rischio aggiuntivo per aterosclerosi. Ciò giustifica la maggiore incidenza di accidenti cerebro-cardio-vascolari che sono i veri responsabili della riduzione di aspettativa di vita in questi soggetti. Questa osservazione, di recente acquisizione, condiziona la necessità di una maggiore attenzione, sorveglianza e terapia di queste malattie e degli aggregati fattori di rischio aggiuntivi per aterosclerosi per la prevenzione delle complicazioni cardiovascolari.

I MALATI HANNO PROBLEMATICHE COMUNI

I malati di Malattie Infiammatorie Croniche e Autoimmuni, indipendentemente dal tipo di malattia, hanno problemi quotidiani comuni.

Anzitutto la convivenza, giorno dopo giorno, senza tregua, con malattie che limitano la capacità di fare ciò che gli altri fanno o ciò che, prima della malattia, poteva essere facilmente sostenuto. Il dolore, la stanchezza, la necessità di assumere quotidianamente farmaci, il frequente ricorso a strutture sanitarie, le spese sostenute per le medicine, per i viaggi verso gli ambulatori, per pagare qualcuno “che ti aiuti” a far ciò che più non riesci a fare rappresentano solo alcuni dei crucci esistenziali di costoro. E poi la preoccupazione per il futuro, per ciò che ancor più la malattia renderà impossibile. Tutto questo genera ansia e depressione, sintomi comuni ai malati cronici che giungono ad una sorta di emarginazione, dove il pensiero della malattia ruba tanto tempo, viceversa dedicabile a progettualità e voglia di vita.

Una società moderna e civile non può rinunciare all’apporto inestimabile dei malati reumatici.

LA SPERANZA

Nel corso degli ultimi 10 anni si è assistito ad un profondo mutamento dell’atteggiamento terapeutico di queste malattie, grazie alla ricerca in laboratorio e agli studi clinici che hanno apportato nuove conoscenze patogenetiche e allo sviluppo farmaceutico di nuove sostanze in grado di inibire in modo più efficace i meccanismi responsabili dell’infiammazione. Nonostante anche questi farmaci non siano in grado di eliminare la causa, non nota, della malattia, si intravede oggi la speranza di modificare e rallentare l’evoluzione invalidante in un elevato numero di soggetti. Tuttavia i costi di questi farmaci sono  molto elevati e sono in atto progetti osservazionali, gestiti Ministero della Sanità, miranti a fornire le informazioni di farmacoeconomia derivanti dall’analisi dei costi/benefici indotti da queste nuove terapie.

E’ stata tuttavia già sottolineata la necessità di giungere ad una diagnosi precoce per limitare l’evolutività di queste malattie. Per poter ottenere questo risultato il malato deve disporre di una organizzazione sanitaria integrata sul territorio di residenza, organizzata su più livelli, coinvolgente il Medico di Medicina Generale e gli specialisti.

Grazie all’impegno delle Associazioni dei malati, ai medici del Servizio di Reumatologia e Immunologia Clinica e alla sensibilità di Istituzioni quali l’Assessorato alla Sanità della Regione Lombardia, l’Amministrazione dell’Azienda Spedali Civili di Brescia e la Azienda Sanitaria Locale di Brescia, sta muovendo i primi passi la realizzazione di un progetto innovativo finalizzato all’assistenza e alla ricerca nelle MA.R.I.C.A.

Il Servizio di Reumatologia e Immunologia Clinica

E’ stato istituito nel 1974. Oltre alla attività di allergologia viene svolta quella finalizzata alla diagnosi, alla terapia e al monitoraggio delle malattie reumatiche infiammatorie croniche e autoimmuni. Unico centro della intera provincia di Brescia, strutturato per il monitoraggio a lungo termine di questi pazienti, è stato riconosciuto, dal 1996, Centro Regionale di Riferimento (Delibera Regione Lombardia 18324, 20 Sett. 1996). La gestione del percorso diagnostico, terapeutico e di monitoraggio a lungo termine dei malati reumatici è stato reso possibile dalla integrazione delle 3 macroattività del Servizio: l’ambulatorio, il laboratorio e il day-hospital.

1.      Presso l’ambulatorio vengono effettuate le prime visite e quelle di controllo. I malati con sospetta malattia reumatica infiammatoria cronica autoimmune giungono all’ambulatorio su richiesta del medico di medicina generale che, formulata la diagnosi e la proposta terapeutica, ottiene un duraturo supporto specialistico, con gestione comune delle problematiche correlate alla patologia e alla terapia. L’intera equipe di medici del Servizio si interessa ad ogni singolo malato con discussione collegiale dei casi più difficoltosi. Ogni anno vengono svolte oltre 4.500 visite reumatologiche. Nel corso degli ultimi 10 anni sono stati condotti studi clinici che prevedevano l’impiego di farmaci innovativi per la terapia dell’artrite reumatoide. Il Servizio di Reumatologia e Immunologia Clinica è stato inserito tra i pochi centri  del progetto ministeriale ANTARES. Alcune attività ambulatoriali, quale la gestione delle pazienti reumatiche gravide, necessitano di una equipe multispecialistica (reumatologo, ostetrico, neonatologo). Questa peculiare attività ha riscosso importanti riconoscimenti tanto che oltre il 50% delle pazienti afferenti a questo ambulatorio plurispecialistico, provengono da altre regioni italiane.

2.      Il laboratorio rappresenta una attività strategica del Servizio. L’immunologia è una branca “giovane” della medicina e 25 anni or sono pochi avventurosi pionieri erano affascinati dall’autoimmunità. Così, sul laboratorio, è nato e cresciuto il Servizio di Immunologia Clinica. Negli anni sono state sviluppate quelle metodiche di laboratorio che consentono oggi il routinario inquadramento diagnostico dei malati autoimmuni. L’impegno profuso in questo settore ha portato recentemente il Servizio a partecipare, come membro attivo, a commissioni internazionali (WHO) e nazionali (progetto FIRMA) per lo sviluppo di linee guida per la standardizzazione di procedimenti laboratoristici finalizzati alla diagnosi delle malattie reumatiche autoimmuni.  In laboratorio vengono inoltre effettuate le indagini atte alla individuazione della compatibilità immunologia al trapianto, condizione indispensabile per evitare il rigetto. Fin dai primi anni di attività del Servizio è stata istituito il settore di tipizzazione HLA che ha consentito lo svilupparsi dell’attività di trapianto, soprattutto di midollo osseo, nel nostro ospedale. Presso il Servizio vengono effettuate le tipizzazioni dei donatori volontari di midollo, nell’ambito dei Registri nazionali e internazionali deputati alla gestione delle banche dati relativi alle caratteristiche genetiche dei donatori. Oltre 8.500 bresciani sono stati ad oggi tipizzati, permettendo 44 trapianti (di cui 7 all’estero) e sono state effettuate 80 ricerche nei registri che hanno condotto, dopo l’analisi di conferma nel laboratorio HLA, a 47 trapianti effettuati presso la Clinica Pediatrica degli Spedali Civili di Brescia.                                                          Il supporto all’attività dell’ematologia clinica viene svolta, dal laboratorio, anche mediante l’esecuzione delle tipizzazioni linfocitarie in citofluorimetria, finalizzate alla diagnosi delle leucemie, dei linfomi e delle immunodeficienze.

Da meno di due anni dalla sua apparizione oltre 45.000 persone hanno visitato il sito web del Servizio www.bresciareumatologia.it . Questo offre sezioni divulgative sulle malattie reumatiche infiammatorie croniche e autoimmuni (MA.R.I.C.A.) dedicate, in modo separato all’utenza o a medici e studenti e un’ampia sezione informativa gestita dalle associazioni ABAR e LES. Particolare successo è stato ottenuto dalla sezione interattiva con lo specialista, dove è possibile per l’utente ottenere informazioni specialistiche mediante la compilazione di un questionario di valutazione della possibile diagnosi di MA.R.I.C.A. e visualizzare la carta dei servizi.

Dai problemi al progetto

A partire dagli inizi degli anni 90 la notorietà crescente del Servizio di Immunologia Clinica, la sua peculiare unicità in provincia per la gestione delle malattie reumatiche autoimmuni e la maggiore sensibilizzazione dei medici di medicina generale alle problematiche reumatologiche, ha portato ad una crescente richiesta di prestazioni cliniche e di laboratorio. Nel volgere di breve tempo la sede del Servizio risultava inadatta alle avvenute condizioni A ciò si associava una carenza di personale (medici e tecnici di laboratorio), non compensata dalla istituzione nel 1997 della scuola di specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica. L’impegno congiunto delle Associazioni di volontariato ABAR, ADMO e LES, costituitesi Comitato un Mattone per l’Immunologia, unitamente alle istituzioni regionale e alla amministrazione degli Spedali Civili, ha portato all’approvazione e relativa copertura finanziaria, del progetto di realizzazione della nuova sede del Servizio.

Tuttavia, nonostante gli sforzi di adeguamento strutturale, si intravedeva il rischio che, al ritmo attuale di incremento di prestazioni, anche la nuova sede avrebbe potuto divenire obsoleta nel volgere di un decennio. Infatti, sulla base di dati epidemiologici applicati alla realtà della nostra provincia, il Servizio dovrebbe essere chiamato alla gestione di un numero di malati reumatici 3 volte maggiore di quello attuale.

Con la partecipazione attiva delle Associazioni dei malati che hanno portato un fondamentale contributo nel renderlo affine alle esigenze dei pazienti, è stato ideato il progetto di un nuovo modello organizzativo per la assistenza e la ricerca per le malattie reumatiche infiammatorie croniche e autoimmuni nella provincia di Brescia.

Gli obiettivi primari del progetto, in accordo con quelli della bone and joint decade, sono: la rilevazione epidemiologica dell’incidenza e prevalenza delle malattie reumatiche infiammatorie croniche in una provincia di oltre 1.000.000 di abitanti; giungere alla diagnosi precoce e conseguente terapia di queste malattie mediante l’integrazione paritetica tra specialista e medico di medicina generale; fornire al malato, figura centrale del progetto, una assistenza continuativa mirante alla rilevazione dell’evoluzione clinica della malattia e alla tempestiva correzione delle complicanze dirette o secondarie alla terapia; attuare una costante opera di aggiornamento dell’intera equipe di medici e infermieri coinvolti; rilevare, a lungo termine, gli effetti economici della prevenzione dell’invalidità.

La realizzazione del progetto prevede una organizzazione su più livelli.

Ai primi due livelli sono affidati compiti di rilevazione epidemiologica, primo inquadramento diagnostico, impostazione terapeutica e gestione nel tempo dei pazienti che non necessitino di ospedalizzazione o problematiche di competenza multi-specialistica. Ciò è realizzabile mediante la capillare copertura del territorio della provincia con ambulatori specialistici funzionanti in stretto rapporto con i medici di medicina generale. A garanzia di una omogeneità dei percorsi diagnostici e terapeutici e della rilevazione epidemiologica si è ravvisata la necessità che gli ambulatori periferici vengano gestiti da una unica equipe di specialisti, dipendenti dal Centro di Riferimento coordinatore.

Il terzo livello compete al Centro di Riferimento Regionale. Questo, oltre alle funzioni di primo e secondo livello per i malati residenti nel distretto cittadino, coordina gli ambulatori periferici e l’equipe multispecialistica per i malati che necessitino di ricovero (ordinario o in day-hospital), centralizza ed elabora le informazioni epidemiologiche e cliniche, si occupa della proposta di aggiornamento e formazione, garantisce i percorsi diagnostici laboratoristi per l’autoimmunità sistemica. E’ chiamato alle istanze di verifica dell’attuazione del progetto da parte delle Amministrazioni regionale, della ASL e delle Aziende Ospedaliere.

Un supporto informatico,  configurato come duplice rete, intranet ed internet, viene considerato come necessario supporto alla intera attività. I dati clinici vengono raccolti e archiviati, in accordo con le vigenti normative sul rispetto della privacy, in una univoca cartella clinica. I dati vengono centralizzati al Centro di Riferimento che provvede al supporto informativo ai centri periferici e alla analisi dei risultati diagnostico-terapeutici ottenuti.

Le figure coinvolte nel progetto sono: le associazioni di volontariato dei malati, i medici di medicina generale, gli specialisti del Servizio di Reumatologia e Immunologia Clinica, i medici delle divisioni di Medicina e delle U.O. specialistiche delle Aziende Ospedaliere della Provincia di Brescia, le Amministrazioni della ASL e delle Aziende Ospedaliere.