MA.R.I.C.A
Malattie Reumatiche Infiammatorie Croniche e Autoimmuni

 

Protocollo per la diagnosi e il monitoraggio dell'Artrite Reumatoide di recente insorgenza

a cura dei Medici del Servizio di Reumatologia e Immunologia Clinica

Spedali Civili di Brescia

Definizione di Artrite Reumatoide (AR)


La Artrite Reumatoide (AR) è una malattia autoimmune ad eziologia non definita, caratterizzata da una artrite simmetrica erosiva e, talora, da coinvolgimento extra-articolare (1).
Nella maggior parte dei casi, la malattia è caratterizzata da un decorso cronico che, attraverso riacutizzazioni e remissioni, conduce ad una progressiva distruzione delle articolazioni, con deformità e perdita della normale funzione, ad invalidità ed anche ad una riduzione della aspettativa di vita (2).
1. Harris ED Jr Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Eng J Med 1990; 322: 1277-1289
2. Hochberg MC Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts. Epidemiol Rev 1981; 3:27-44.

Epidemiologia
Gli studi epidemiologici sulla Artrite Reumatoide, considerati nel loro insieme, riportano (1), a seconda della razza, del sesso, della latitudine, valori altamente diversificati di prevalenza (da 0,33% a 6,8%) e di incidenza (da 12 a 1200 per 100000).
E’ in ogni caso dimostrato un prevalente interessamento del sesso femminile, colpito circa due volte di più del sesso maschile (2-6). Abbastanza rara negli uomini sotto i 45 anni, la incidenza nel sesso maschile tende poi ad aumentare con il progredire dell’età; la incidenza nel sesso femminile aumenta invece fino ai 45 anni, resta a plateau fra i 45 ed i 75 anni, e quindi decresce nella età senile (2).
Taluni studi documentano come, in altre nazioni quali Regno Unito e USA, sia dimostrabile una progressiva diminuzione negli ultimi decenni della incidenza della Artrite Reumatoide, dando corpo al possibile ruolo di fattori ambientali nella eziologia, per altro non ancora definita, della patologia (7-9).
Limitatamente all’area europea, la Artrite Reumatoide sembra essere più frequente nelle popolazioni del Nord Europa; nelle popolazioni del bacino del Mediterraneo, sembra essere meno severa (10), con meno frequenti manifestazioni extra-articolari (11), e meno associata con HLA-DR4 (12).
Limitatamente alla realtà italiana, solo due contributi sono stati prodotti nell’ultimo decennio sulla prevalenza della Artrite Reumatoide.
Cimmino et al (6) evidenzia in una indagine epidemiologica condotta nel comune di Chiavari una prevalenza nella popolazione generale di 0,33% (95% CI 0,13, 0,53), 0,13% (95% CI 0, 0,31) nel sesso maschile e 0,51% (95% CI 0,18, 0,84) nel femminile. Ciocci et al (13) invece, elaborando i dati ISTAT su popolazioni-campione, valutano la prevalenza della artrite reumatoide nella popolazione italiana a 0,73%.
Il numero di pazienti con Artrite Reumatoide in Italia risulta compreso quindi, a seconda della stima applicata, in una amplia forbice che va da 140.000 a 410.000.
1. Gabriel SE The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:269-81
2. Symmons DP, Barrett EM, Bankhead CR, Scott DG, Silman AJ The incidence of Rheumatoid arthritis in the United Kingdom: results from the Norfolk Arthritis Register. Br J Rheumatol 1994;33:735-9
3. Droso AA, Alamanos I, Voulgari PV, Psychos DN, Katsaraki A et al Epidemiology of adult rheumatoid arthritis in northwest Greece 1987- 1995. J Rheumatol 1997;24:2129-33
4. Gabriel SE, Crowson CS, O’Fallon WM The epidemiology of rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, 1955-1985. Arthritis Rheum 1999:42:415-20
5. Wiles N, Symmons DP, Harrison B, Barrett E, Barrett JH, Scott DG, Silman AJ. Estimating the incidence of rheumatoid arthritis: trying to hit a moving target? Arthritis Rheum 1999;42:1339-46
6. Cimmino M, Parisi M, Moggiana G, Mela GS, Accardo S. Prevalence of rheumatoid arthritis in Italy: the Chiavari study. Ann Rheum Dis 1998; 57:315-18
7. Dugowson CE, Koepsell TD, Voigt LF, Bley L, Nelson JL, Dalimg JR Rheumatoi arthritis in women : incidence rates in Group Health Cooperative, Seattle, Washington, 1987-1989. Arthritis Rheum 1991;34:1502-7
8. Spector TD, Hart DJ, Powel RJ Prevalence of rheumatoid arthritis and rheumatoid factor in women: evidence for a secular decline. Ann Rheum dis 1993;52:254-7
9. Doran MF, Pond GR, Crowson CS, O’Fallon WM, Gabriel SE Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a forty-year period. Arthritis Rheum 2002;46:625-31
10. Drosos AA, Lanchbury JS, Panayi GS, Moutsopoulos HM, Rheumatoid arthritis in Greek and British patients. Arthritis Rheum 1992;35:745-8
11. Salvarani C, Macchioni P, Mantovani W, Rossi F, Veneziani M et al Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis and HLA antigens in Northern Italy. J Rheumatol 1992;19:242-6
12. Boki KA, Panayi GS, Vaughan RW, Drosos AA, Moutsopoulos HM et al HLA class II sequence polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis in Greeks: the HLA-DRb shared-epitope hypothesis accounts for the disease in only a minority of Greek patients. Arthritis Rheum 1992;35:749-55
13. Ciocci A, Buratti L, Di Franco M, Mauceri MT L’epidemiologia delle malattie reumatiche: confronto fra i dati italiani e quelli stranieri. Reumatismo 1999;51 Suppl 2:201

Storia naturale e comorbidità
La storia naturale a lungo termine dell’AR è caratterizzata da danno progressivo della anatomia articolare con conseguente disabilità e riduzione della aspettativa di vita.
Sono stati descritti differenti tipi di decorso della malattia cui è associata una differente prognosi. In modo schematico è possibile diversificare il decorso cronico persistente (CP) da quello recidivante-remittente (RR). L’evoluzione CP sembra essere correlata ad una prognosi peggiore nello studio di Suarez-Almazor. In questo studio in cui la casistica di malati con AR era stata seguita fin dall’esordio per un periodo di sette anni, la forma di AR ad evoluzione CP rappresentava il 40% (1), mentre in in un'altra casistica di soggetti con AR, analizzata retrospettivamente, l’evoluzione CP rappresentava il 25% (2). In uno studio più recente (3) il decorso cronico persistente caratterizzava il 56% dell’intera casistica. L’evoluzione sfavorevole della variante di AR a decorso CP, in confronto alla forma RR, è sostenuta dallo studio prospettico di Lindqvist (4) che ha considerato gli esiti di malattia dopo 10 anni di follow-up in una casistica di 183 pazienti seguiti dall’esordio. Lo studio ha messo in evidenza che il 38 % dei malati risultava moderatamente o gravemente disabile dopo 10 anni di malattia; il 17% era stato sottoposto a protesi di grandi articolazioni e l’otto percento ha sviluppato complicanze extra-articolari maggiori. Il punteggio HAQ nei primi tre mesi predice la disabilità a dieci anni con un odds ratio di 13.4 (3).
La disabilità ad attendere al lavoro rappresenta da sola un grande costo sociale che oltrepassa di gran lunga i costi per il trattamento dell’AR. In uno studio di Wolfe del 1998 la disabilità è presente nel 50% dei pazienti dopo un follow-up medio di 20.9 anni (5), mentre Sokka nel 1999 trova una disabilità del 44% entro i 10 anni di follow-up (6). La disabilità si eleva in modo esponenziale con la presenza di comorbidità (7,8).
Gli studi che hanno indagato la comorbidità nell’AR hanno evidenziato una grande varietà di patologie croniche nei pazienti con AR (9,10,11,12). Kroot et al hanno rilevato che nei pazienti con AR all’esordio il 27% manifestava almeno una comorbidità (11). La comorbidità dell’AR comprende: malattia cardiovascolare, infezioni, neoplasie, patologie gastrointestinali e osteoporosi (12). Nello studio di Kroot (11), condotto in pazienti con AR all’esordio l’ipertensione è la patologia piu’ frequentemente riferita quale patologia coesistente, seguita dall’angina pectoris. Wallberg-Jonsson ha esaminato una coorte di pazienti con AR sieropositiva per il fattore reumatoide, rilevando che il 34% dei pazienti manifestava il primo evento cardiovascolare nei primi 15 anni di follow-up e che tale evento era la causa di morte nel 30% dei casi (13).
L’AR di per sé rappresenterebbe un fattore di rischio indipendente per eventi cerebrovascolari e cardiovascolari (14) e il numero di comorbidità è un fattore di rischio indipendente per la morte prematura nell’AR (15).
Secondo quanto scritto da Ward in una analisi del 2001 il tasso di mortalità standardizzato medio (SMR) di tutti gli studi presi in esame è di 1.70 (16) dove la malattia cardiovascolare è responsabile del 40-50% delle morti sia nei pazienti con AR (17). Altre cause di mortalità sono le neoplasie, le infezioni, la patologia respiratoria (18).
Il miglioramento nella sopravvivenza è correlato ad un trattamento farmacologico piu’ aggressivo della malattia, soprattutto se iniziato precocemente (19).

1. Suarez-Almazor, et al. Outcome in rheumatoid arthritis. A 1985 inceptioncohort study. J. Rheumatol. 1994, Aug. 21 (8): 1438-46
2. Young A, Bielaska C, Corbett M, Roitt I A prospective study of early onset rheumatoidarthritis over fifteen years:prognostic features and outcome Clin Rheumatol 1987;6 (suppl.2) :12-9
3. Eberhardt K, Fex E Clinical course and remission rate in patients with early rheumatoid arthritis:relationshipo to outcome after 5 years Rheumatology 1998; 37:1324-1329
4. Lindqvist E, Saxne T, Geborek P, Eberhardt K Ten year outcome in a cohort of patients with early rheumatoid arthritis:health status, disease process and damage Ann Rheum Dis 2002, 61,12:1055-9
5. Wolfe F, Hawley D The longterm outcomes of rheumatoid arthritis: work disability: A prospective 18 year study of 823 patients J Rheumathol 1998: 25: 2108-17
6. Sokka T, Kautianen H, Mottonen T Work disability in rheumatoid arthritis 10 year after diagnosis J Rheumathol 1999: 26: 1681-85
7. Verbrugge L, Gates D, Ike R Risk factors for disability among US adults with arthritis J Rheumathol 1991: 44: 167-82
8. Verbrugge L, Leproski J, Imanaka Y Comorbidity and its impact on disability Milbank Q, 1989 67:450-484
9. Berkanovic E., Hurwicz M. Rheumatoid Arthritis and comorbidity J Rheumathol 1990: 17: 888-892
10. Gabriel S, Crowson CS, O’Fallon M Comorbidity in arthritis J Rheumathol 1999: 26: 2475-9
11. Kroot EJA, van Gestel am, Swinkelsd Hl, Chronic comorbidity in patients with early rheumatoid arthritis:a descriptive study J Rheumathol 2001, 28:1511-1517
12. Mikuls T, et al. Health related quality of life in women with elderly onset rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2003 May; 30 (5): 952-7
13. Wallberg-Jonsson S, Ohman ML, Rantapaa-Dahlqvist S Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis J Rheumathol 1997: 24: 445-451
14. Wolfe F., Freundlich B., Straus W. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis J Rheumathol 2003: 30: 36-40
15. Gabriel SE, Crowson CS, O’Fallon WM. Comorbidity in arthritisJ Rheumathol 1999: 26, 12: 2475-2479
16. Ward MM. Recent improvements in survival in patients with rheumatoid arthritis: better outcomes or different study designs?. Arthritis Rheum 2001, 44: 1467-1469
17. Symmons DPM, Jones MA, Scott DL, Prior P. Longterm mortality outcome in patients with rheumatioid arthrits: early presenters continue to do well J Rheumatol 1998: 25, 16: 1072-1077
18. Peltomaa R, Paimela L., Kautiainen H, Leirisalo-Repo M. Mortality in patients with rheumatoid arthritis treated actively from the time of diagnosis Ann Rheum Dis 2002; 61: 889-894
19. Gabriel SE, Crowson CS, Maradit Kremers H, Doran FM, Turesson C, O’Fallon WM, Matteson EL. Survival in rheumatoid arthritis : A population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum 2003, 48: 54-58

Costi della Artrite Reumatoide
E’ recente una metanalisi della letteratura (1) riguardante i costi della AR, fondata sulla valutazione critica dei 14 lavori (2-15) sui 49 ritrovati in letteratura fino al 1998, che avevano soddisfatto una serie di parametri atti a definirne la attendibilità. I lavori considerati provengono 10 dagli U.S.A. ed uno rispettivamente da Canada, Svezia, Olanda e Regno Unito, ed i costi sono espressi in $ U.S.A (valuta 1996).
I costi diretti (visite, esami, farmaci, ricoveri), molto diversi da un lavoro all'altro, rappresentavano in media un impegno annuo di $ 5.720 (deviazione standard $ 2.933), con il limite più alto di $ 11.503 per anno riportato da Meenan e coll. (2), che valutavano una popolazione di pazienti con malattia severa. In tutti gli studi, eccetto due (4,11), la più grossa percentuale di spesa era legata alla ospedalizzazione, che si verificava in percentuali variabili dal 12% (10) al 26% (2) dei pazienti.
E' opinione condivisa che i costi indiretti, rappresentati da diminuita produttività del paziente, perdita di giorni di lavoro o del lavoro stesso, tempo dedicato al paziente da persone della famiglia o non, superino largamente i costi diretti (16,17). I risultati di questa review non sono al proposito conclusivi: infatti, due dei quattro lavori che stimavano anche i costi indiretti (9,14), riportavano i costi diretti come i più significativi componenti della spesa totale (62% e 74% rispettivamente), mentre gli altri due lavori indicavano i costi indiretti pari a circa il doppio dei diretti (2,3); la media dei costi indiretti rappresentava comunque un impegno annuo di $ 5.822, con una alta deviazione standard ($ 8.416), a testimonianza della dispersione dei valori dipendente dalla eterogeneità delle casistiche studiate.
La concretezza dei costi qui definiti trova conferma indiretta nei dati pubblicati da Yelin e Wanke nel 1999 (18), successivamente alla chiusura della metanalisi soprariportata. La media dei costi diretti indotti dalla AR in una popolazione di 1,156 pazienti seguiti con un follow-up fino a 15 anni presso l'Università della California a San Francisco, espressa con valuta 1996, era di $ 5.919 per anno (di cui ben $ 3.062 per ospedalizzazione), non significativamente diversa dai 5.720 $ per anno calcolati nella metanalisi soprariportata.
Di particolare interesse nel lavoro di Yelin e Wanke è la dimostrazione di una stretta correlazione fra stato di invalidità del paziente ed entità dei costi diretti, a conferma di quanto già precedentemente segnalato (19). Valutando infatti i pazienti con l' Health Assessment Questionnaire (HAQ), un test di valutazione della disabilità ampiamente validato, che definisce la capacità del paziente di svolgere le normali attività quotidiane e che si traduce in un punteggio da 0 (nessuna difficoltà) a 3 (incapacità totale), è emersa, in un test di regressione, una correlazione altamente significativa fra punteggio HAQ ed entità dei costi diretti (Tabella 1); nessuna altra variabile, medica o demografica considerata, aveva un così forte correlazione e consistente impatto sui costi.

Tabella 1 - Rapporto fra punteggio HAQ e costi diretti (Yelin e Wanke, J Rheumatol 1999, 42: 1209-1218)

Punteggio HAQ Totale
Costi Diretti ($)
0,000 - 0,625
3,721
0,626 - 1,250
4.465
1,251 - 1,750
6,670
1,751 - 3,000
9,477

Dal momento che i dati derivanti da studi condotti in altri paesi non sono obbligatoriamente trasferibili ad altre realtà per i diversi contesti istituzionali ed organizzativi della sanità e della società, è di estremo interesse la sostanziale conferma di quanto sopra esposto in un recente studio sui costi della Artrite Reumatoide in Italia, che ha preso in esame 200 pazienti afferenti a 10 diversi Centri, condotto dal Centro di Ricerche sulla Gestione della Assistenza Sanitaria (CeRGAS – Università Bocconi) (20).
Il costo diretto medio per paziente per anno è risultato di £ 6.917.000 (valuta 1998), il costo indiretto medio di £ 19.750.000. Nuovamente, come mostra la Tabella 2, suddividendo i pazienti in base alla capacità funzionale (classe funzionale ARA secondo Steinbroker) (21), che prevede 4 classi, con classe Ia caratterizzata da una conservata capacità funzionale nello svolgimento di tutte le incombenze consuete e classe IVa con incapacità funzionale completa o quasi, con paziente allettato o su sedia a rotelle e scarsa o nulla autosufficienza, è chiaramente documentata una correlazione altamente significativa fra grado di invalidità e costi.

Tabella 2 - Rapporto fra classe funzionale del paziente e costi diretti ed indiretti.
(Montanelli R, Gerzeli S, Vichi C, 1999)

Classificazione della capacità funzionale Costi diretti/anno Costi indiretti/anno Totale
£
Classe I 3.183.000 4.019.000 7.202.000
Classe II 5.636.000 18.730.000 24.366.0Ü0
Classe III 8.205.000 23.599.000 31.804.000
Classe IV 11.035.000 33.771.000 44.806.000

Stimata la distribuzione dei pazienti 21% in classe Ia, 48% in classe IIa , 27% in classe IIIa e 4% in classe IVa , e tenuta presente la forte variabilità dei pochi dati epidemiologici di prevalenza della AR in Italia, da cui si evince che il numero dei pazienti è compreso 190.000 e 410.000 (22,23), questo studio del CeRGAS conclude che i costi indotti dalla AR in Italia sono compresi fra 4.500 e 9.700 miliardi di lire all’anno.
1- Cooper NJ Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review. J Rheumatol 2000, 39: 28-33 (metanalisi)
2- Meenan RF et al The costs of rheumatoid arthritis. A patient-oriented study of chronic disease costs. Arthritis Rheum 1978, 21: 827-833.
3- Stone CE The lifetime economic costs of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1984, 11: 819-827.
4-Liang MH et al Costs and outcomes in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Arthritis Rheum 1984, 27: 522-529.
5-Spitz PW The medical, personal, and social costs of rheumatoid arthritis. Nurs Clin North Am 1984, 19: 575-582.
6-Lubeck DP et al A multicenter study of annual health service utilization and costs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986, 29: 488-493.
7- Wolfe F et al A multicenter study of hospitalization in rheumatoid arthritis: effect of health care system, severity and regional difference. J Rheumatol 1986, 13: 277-284.
8- Jacobs J The total cost of care and the use of pharmaceuticals in the management of rheumatoid arthritis: the Medi-Cal program. J Clin Epidemiol 1988; 41: 215-223.
9-Jonsson B et al Locomotion status and costs in destructive rheumatoid arthritis. A comprehensive study of 82 patints from a population of 13000. Acta Orthop Scand 1992, 63: 207-212.
10-Yelin E The costs of rheumatoid arthritis. Absolute, incremental and marginal estimates. J Rheumatol 1996, 23: 47-51.
11- Lanes SF et al Resource utilization and cost of care for rheumatoid arthritis and osteoarthritis in a managed care setting. The importance of drug and surgery costs. Arthritis Rheum 1997, 40: 1475-1481. 12- Gabriel SE et al Direct medical costs unique to people with arthritis. J Rheumatol 1997, 24: 719-725. 13- Gabriel SE et al Indirect and nonmedical costs among people with rheumatoid arthritis and osteoarthritis compared with nonarthritic controls. J Rheumatol 1997, 24:43-48.
14- Clarke AE et al Direct and indirect medical costs incurred by Canadian patients with rhematoid arthritis. A 12 year study. J Rheumatol 1997, 24: 1051-1060.
15- van Jaarsveld CHM et al Direct cost of rheumatoid arthritis during the first six years. A cost-of-illness study. Br J Rheumatol 1998, 37: 837-847.
16- Allaire SH et al The costs of rheumatoid arthritis. Pharmaco-Economics 1994, 6: 513-522.
17- Pincus T The understimated long term medical and economic consequences of rheumatoid arthritis. Drugs 1995, 50 (suppl. 1): 1-14.
18- Yelin E, Wanke LA An assessment of the annual and long-term direct costs of rheumatoid arthtritis: the impact of poor function and functional decline. Arthritis Rheum 1999, 42: 1209-1218.
19- Singh G et al Long-term medical costs and outcomes are significantly associated with early changes in disability in rheumatoid arthritis [abstract]. Arthritis Rheum 1996, 39: Suppl 9: S318.
20- Montanelli R, Gerzeli S, Vichi C “I costi sociali della Artrite Reumatoide” Rapporto di ricerca. CeRGAS, Università Bocconi, Ottobre 1999.
21- Steinbrocker O. et al Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J A M A 1949, 140: 659-662.
22- Cimmino M, Parisi M, Moggiana G, Mela GS, Accardo S Prevalence of rheumatoid arthritis in Italy: the Chiavari study. Ann Rheun Dis 1998; 57:315-318
23- Ciocci A, Buratti L, Di Franco M, Mauceri MT L’epidemiologia delle malattie reumatiche: confronto fra dati italiani e quelli stranieri. Reumatismo 1999;51 Suppl 2:201

Diagnosi
Nel 1987 una Commissione ad hoc dell’ American College of Rheumatology (1) ha preso in esame i criteri classificativi per la Artrite Reumatoide precedentemente elaborati (2,3), con il proposito di eliminare la precedente stratificazione di consistenza della diagnosi, conducente all’utilizzo di termini come artrite reumatoide “classica”, o “definita”, o “probabile”, o, infine, “possibile”, generanti spesso confusione (1).
I criteri vennero formulati analizzando un gruppo di 262 pazienti affetti da artrite reumatoide, con durata media di malattia di 7,7 anni, ed un gruppo di controllo di 262 pazienti con patologie reumatiche diverse dalla artite reumatoide. L’analisi della sensibilità e specificità dei diversi parametri anamnestici, clinici, bio-umorali e radiologici considerati determinò la scelta di 7 criteri (cfr. Tabella n.1); la soddisfazione di almeno 4 di questi criteri comporta la possibilità di una diagnosi di artrite reumatoide, con una sensibilità del 91,2% ed una specificità del 89,3%, valutate nei confronti della casistica di controllo.
Questi criteri sono nati con lo scopo dichiarato di permettere una precisa classificazione dei pazienti, al fine di rendere possibile un confronto fra casistiche diverse. La loro applicazione come mezzo diagnostico, alquanto diffusa, presenta, specie per pazienti con forme all’esordio, taluni sicuri limiti, conseguenti al fatto di essere derivati da pazienti con malattia ormai stabilita (7,7 anni la durata media di malattia della casistica di pazienti da cui sono derivati). A titolo esemplificativo, i segni di erosività articolare (criterio 7) possono presentarsi in taluni pazienti dopo oltre 2 anni di decorso della malattia (4).
In effetti, la sensibilità e la specificità sopra dichiarate di questi criteri, quando applicati alla diagnosi di artrite reumatoide, è raggiunta solo dopo una considerevole durata di malattia, fra uno e cinque anni (5,6).
D’altra parte, una serie di evidenze emerse negli anni ’90, recentemente riviste da Emery e coll (7), giustifica la necessità sia di una diagnosi precoce della artrite reumatoide, sia di un intervento rapido con DMARDs (disease-modifying antirheumatic drug) per assicurare al paziente un miglior esito ed una migliore qualità di vita nel lungo termine.
Tali evidenze sono riassumibili in:
ß le erosioni ossee articolari si sviluppano nel 75% dei pazienti entro i primi 2 anni dall’esordio dei sintomi (8);
ß una compromissione significativa della mineralometria ossea, sia assiale sia periferica, è documentabile fin dalle prime fasi della malattia (9);
ß il danno osseo è secondario ad un processo sinovitico e, fin dall’esordio della artrite, processi sinovitici sono chiaramente dimostrabili (10). E’ sicuramente impressiva la documentazione, nella artrite reumatoide all’esordio, di un quadro sinoviale infiammatorio (aumento di macrofagi con espressione immunoistochimica di sintesi di citochine proflogistiche) a carico di articolazioni apparentemente sane, clinicamente indenni (11);
ß la prevenzione di un danno precoce salvaguarda la funzione articolare (12);
ß pazienti con una lunga storia di malattia prima della terapia con DMARDs hanno una risposta peggiore di quelli in cui la terapia è stata iniziata nelle prime fasi di malattia(13,14). Infatti, una terapia con DMARDs attuata precocemente modifica in modo significativo l’outcome di malattia sia nel breve (15-20), sia nel lungo termine, a 5 anni (21,22);
ß la instaurazione precoce del trattamento con DMARDs modifica in modo significativo l’indice di mortalità dei pazienti (23), con osservazione a 10 anni di un valore pari a quello atteso per la popolazione normale di uguale età e sesso (24).
Tutto questo insieme di dati, che hanno una riconosciuta dignità di EBM (Medicina Basata sull’Evidenza), giustifica la attuale tendenza di giudicare l’esordio di sintomi evocanti la artrite reumatoide come una vera e propria “emergenza medica” (7,25), in quanto un ritardo nella formulazione della diagnosi e nell’inizio di una terapia con DMARDs condiziona pesantemente la evoluzione della malattia, lo stato di benessere complessivo e la sopravvivenza stessa del paziente nel lungo termine.
Secondo una accurata analisi condotta da Chan e coll. (26), il ritardo della diagnosi sembra dovuto sia al tempo che il paziente lascia trascorrere fra l’esordio dei sintomi e la richiesta di valutazione presso il Medico di Medicina Generale, sia alla facilità con cui questa figura Medica antepone ad un invio allo Specialista tentativi più o meno prolungati di far recedere la sintomatologia con l’impiego di farmaci anti-infiammatori non steroidei o steroidei, che possono in effetti ridurre o abolire la sintomatologia di partenza, causando in tal modo un ulteriore ritardo nel riferimento del paziente allo Specialista Reumatologo. L’intervallo fra esordio dei sintomi e formulazione della diagnosi è, nella esperienza di Chan et al, intorno alle 18 settimane, con un numero di valutazioni mediche da 1 a 16, lievemente più breve se la malattia è progressiva o se viene riscontrata positività del fattore reumatoide.

Tabella n. 1 - Criteri per la classificazione della Artrite Reumatoide

CRITERI
DEFINIZIONE
Sensibilità
Specificità
Accuratezza*
1- RIGIDITA’ MATTUTINA
(presente almeno per 6 settimane)
Rigidità mattutina articolare, persistente almeno 1 ora prima del massimo miglioramento
81
57
69
2- ARTRITE di 3 o PIU’ AREE ARTICOLARI
(presente almeno per 6 settimane)
Contemporaneo interessamento artritico rilevato da un Medico (rigonfiamento dei tessuti molli e/o versamento)di 3 o più aree articolari, delle 14 aree possibili (interfalangee prossimali, metacarpofalangee, polso, gomito, ginocchio, tibiotarsica, metatarsofalangee di destra e sinistra)
91
84
87
3- ARTRITE ALLE ARTICOLAZIONI delle MANI
(presente almeno per 6 settimane)
Almeno una area articolare interessata deve essere rapprese\tata da polso, o metacarpofalangee, o interfalangee prossimali
97
75
86
4- ARTRITE SIMMETRICA
(presente almeno per 6 settimane)
Interessamento contemporaneo delle stesse aree articolari di entrambe i lati del corpo. E’ ammessa una simmetria non assoluta per interfalangee prossimali, metacarpofalangee e metatarsofalangee
94
74
84
5- NODULI REUMATOIDI
Noduli sottocutanei a livello di prominenze ossee o su superfici estensorie o in regioni iuxta-articolari, osservati da un Medico
43
98
71
6- FATTORE REUMATOIDE SIERICO
Dimostrazione di fattore reumatoide a titolo significativo, con qualsiasi metodica che rilevi tale attività in <5% di soggetti normali di controllo
80
87
84
7- SEGNI RADIOGRAFICI
Segni radiografici tipici della Artrite Reumatoide su una radiografia postero-anteriore di mani e polsi, che devono includere erosioni o sicura osteoporosi localizzata, o più marcata, in sede vicina alle articolazioni interessate
(I segni di artrosi non sono qualificanti)
77
94
85

*) Accuratezza = media dei valori di sensibilità e specificità.

E’ divenuta quindi estremamente motivata la promozione di programmi di sensibilizzazione dei Medici di Medicina Generale, affinché sia incrementato anche soltanto il sospetto diagnostico di una artrite reumatoide, ed il paziente sia inviato senza ritardo allo Specialista.
E’ oggi provato, con dignità di EBM (7), che basta il rilievo di uno dei seguenti sintomi perché sia motivato, e produttivo, riferire il paziente allo Specialista:
- 3 o più articolazioni tumefatte (27,28);
- dolorabilità di metacarpofalangee e/o di metatarsofalangee alla pressione latero-laterale complessiva (“squeeze test”, 29);
- rigidità mattutina per 30’ o più (27).
Pure dimostrato il vantaggio di scoraggiare la prescrizione di anti-infiammatori steroidei o non, capaci comunque di modificare la espressione dei sintomi (30), prima che una diagnosi sia formulata.
Accanto alla sensibilizzazione dei Medici di Medicina Generale, sono andati creandosi presso Centri Reumatologici, in particolare europei, Ambulatori orientati alla valutazione di forme artritiche all’esordio (“Early Arthritis Clinic”, EAC), naturale punto di riferimento di questi pazienti.
Malgrado la esiguità dei criteri richiesti per il riferimento, non sempre identici per ciascuna delle EACs, ma sempre estremamente sommari, Kim e Weisman (31), analizzando la popolazione di pazienti afferenti ad un gruppo di EACS, evidenziarono come i casi di artrite reumatoide rappresentassero, nelle diverse EACs, dal 19% al 68% del totale dei pazienti riferiti. Questo dato conferma come anche criteri molto semplici possano nella pratica permettere una significativa selezione.
Questi stessi dati, considerati sotto un’ottica diversa, documentano inoltre la eterogeneità dei pazienti riferiti precocemente: infatti, a seconda delle EACs, dal 32% al 81% dei pazienti riferiti non sono affetti da artrite reumatoide.
Il fatto poi che il termine stesso “early arthritis” sia inteso con significato diverso nei diversi Centri aumenta ulteriormente la eterogeneità della popolazione dei pazienti considerati: diverse sono sicuramente le caratteristiche delle popolazioni di pazienti con “early arthritis” quando il termine si applica ad una durata dei sintomi non superiore ai 3 mesi, rispetto a quando il medesimo termine classificativo è applicato a pazienti con sintomi perduranti da 1, o 2, o 3 anni, oppure quando applicato semplicemente ad ogni paziente con artrite in prima valutazione presso un determinato Centro (32).
Considerate le dimostrazioni sopra riportate della utilità di una precoce terapia con DMARDs, ne deriva obbligatoriamente la necessità di una diagnosi di artrite reumatoide quanto più vicino possibile all’esordio dei sintomi, riducendo al massimo il tempo, parametro questo per altro necessario per il manifestarsi dell' elemento peculiare della patologia in esame, cioè la cronicità (33).
Le difficoltà insite nel porre una precisa diagnosi di artrite reumatoide all’esordio, tappa evidentemente necessaria prima di proporre una qualsiasi terapia derivano da una serie di problematiche, così sintetizzate da Quinn et al (33):
- i sintomi clinici della artrite reumatoide non sono specifici, e parecchie altre forme possono soddisfare i criteri classificativi ACR; solo la cronicità infatti è peculiare;
- VES e PCR, oltre che le radiografie, possono essere non significativi all’esordio (34);
- l’artrite reumatoide può coesistere con altre patologie, ad esempio l’artrosi.
Diviene quindi, in primo luogo, necessaria una diagnosi differenziale verso un nutrito numero di altre patologie, elencate in Tabella n.2.

Tabella n. 2 DIAGNOSI DIFFERENZIALE di ARTRITE all’ ESORDIO (da Quinn et al., 33, modificata)

Artriti infiammatorie
Artrite reumatoide
Artriti post-virali (parvo-virus, rosolia)
Artrite psoriasica
Artrite reattiva (Reiter)
Spondilite anchilosante
Artrite da enteropatia
Polimialgia reumatica
Artrite da sarcoidosi
Gotta poliarticolare/pseudogotta
Artrite settica
Endocardite batterica sub-acuta

Artriti non infiammatorie
Artrosi generalizzata
Fibromialgia

Connettivopatie
Lupus Sistemico Eritematoso
Sclerodermia
Behçet
Panarterite nodosa
Connettivite indifferenziata
Sindrome di Sjogren

Altre
Sindromi paraneoplastiche

Una volta escluse le patologie sopra elencate, e anche se di fronte ad una forma artritica rispondente ai criteri ACR per artrite reumatoide (sono in effetti dimostrate forme artritiche ACR-positive remittenti), i quesiti che nascono sono:
∑ si tratta di una forma spontaneamente remittente o di una forma persistente?
∑ Se è una forma persistente (cronica), è erosiva (artrite reumatoide)?
Per rispondere a questi interrogativi, vengono presi in esame una serie di parametri, predittivi o per una persistenza della forma artritica o per una sua evolutività particolarmente negativa, attribuendo, in quest’ultimo caso, ad un parametro prognostico una valenza diagnostica.
Questi parametri essenzialmente sono:
- durata dei sintomi. Portare la persistenza dei sintomi ad almeno 12 settimane, anziché a 6 settimane come codificato dai criteri ACR, permette di eliminare forme spontaneamente remittenti che rispondono comunque a 4 criteri ACR (35,45);
- positività del Fattore Reumatoide (35-43). Il valore predittivo del Fattore Reumatoide per la persistenza della patologia in una casistica di early-arthritis comporta un rischio relativo di 5,31 (37). Il Fattore Reumatoide è anche correlato ad un peggiore outcome, anche se questo dato non è completamente condiviso (44);
- coinvolgimento di polsi, MCF, IFP, MTF e grosse articolazioni , o di un numero elevato (>20) di sedi articolari, (45):
- sesso femminile (45);
- indice di invalidità all’esordio (HAQ) (45-47), con valore predittivo sia di persistenza, sia di gravità dell’outcome;
- presenza di autoanticorpi anticheratina (AKA), anti-perinucleari (APF), anti-peptidi citrullinati ciclici (ACCP) (48-57), o anti-vimentina citrullinata (anti-Sa) (57- 59), caratterizzati, specie gli ACCP e gli anti-Sa da una sensibilità non elevata, ma da una altissima specificità (>95%) e riscontrabili anche in forme di artrite reumatoide all’esordio. La loro presenza assume inoltre un significato prognosticamente sfavorevole per l’outcome:
- presenza di particolari alleli HLA. E’ da tempo stabilita la associazione fra artrite reumatoide e determinate fenotipie HLA. in particolare con un gruppo di alleli HLA-DRB1, detto “shared epitope” o epitopo comune, che codificano per una piccola sequenza di amminoacidi. Accanto a lavori che sottolineano il valore dell’epitopo comune quale fattore predittivo di un outcome sfavorevole (35,60,61), altre osservazioni limitano notevolmente il suo significato in termini prognostici, riconoscendo una certa utilità della sua determinazione solo in caso di artrite sieronegativa (62-64). L‘insieme dei dati oggi disponibili non sembra quindi indicare un sicuro vantaggio nella determinazione degli alleli HLA (65);
- segni di flogosi. VES e PCR, quali indici dell’entità del processo infiammatorio, mostrano, in studi longitudinali, una correlazione con osteoporosi (9), danno articolare (66) e danno funzionale (67). Qualora invece la loro determinazione avvenga nella fase di esordio (<12 settimane) della artrite reumatoide, sembra perdere ogni valore predittivo (35). Infatti, la PCR può essere entro limiti normali in una larga percentuale, fino al 60%, di artriti reumatoidi al momento dell’esordio (34), come pure una elevata PCR in una artrite all’esordio da classificare può essere associata ad una patologia remittente (35).
Evidentemente non sono prese in considerazione le manifestazioni extra-articolari di malattia (noduli reumatoidi, sindrome sicca, sclerite ed episclerite, interstiziopatia polmonare, coinvolgimento pericardico, vasculite sistemica e sindrome di Felty), che, pure essendo indicatori riconosciuti di attività di malattia e fattori prognostici negativi circa qualità e durata di vita (68.69), non sono frequenti in patologia all’esordio.
Utilizzando sostanzialmente questi parametri, variamente articolati fra di loro, sono stati elaborati numerosi algoritmi che, valutati tramite il follow-up dei pazienti a uno o due anni, sembrano dimostrare una significativa capacità predittiva nel discriminare artriti remittenti da artriti croniche erosive ( 33,36,37,45, 70-72). Particolarmente interessante l’algoritmo del tutto recentemente sviluppato da un gruppo olandese (73) che, sottoponendo ad una analisi di regressione logistica 7 parametri, comprendenti durata dei sintomi (6 settimane-6 mesi o > 6 mesi), morning stiffness > 1 ora, artrite ad almeno 3 gruppi articolari, dolore alla pressione laterale di MTF, positività per Fattore Reumatoide, positività per anticorpi anti-CCP, erosioni a mani o piedi, permette, in pazienti all’esordio, una concreta discriminazione fra artrite autolimitantesi, artrite persistente ed artrite persistente erosiva (artrite reumatoide).
Di interesse anche l’ atteggiamento, assolutamente pragmatico, di un gruppo (35), che, a fronte di artriti all’esordio, con durata di malattia inferiore a 3 mesi e con difficoltà di una precisa diagnosi per la scarsità di segni o sintomi predittori dell’outcome, praticano un bolo di metilprednisolone i.m. (120 mg. o 80 mg, se il peso è inferiore a 55 Kg), sospendendo quindi ogni terapia, steroidea o non. 14 pazienti sui 63 così trattati (22%) presentano una remissione totale perdurante oltre 6 mesi. Da sottolineare che in questo gruppo, evidentemente affetto da artrite remittente, ben 9 soddisfacevano i criteri diagnostici ACR ed hanno quindi evitato, attraverso questa via, una probabile, ed inutile, terapia con DMARDs.
In conclusione, sono molti i dati che sottolineano la necessità di una diagnosi precoce o precocissima della artrite reumatoide, per sfruttare al meglio la opportunità, temporalmente molto limitata, entro il 3° mese dall'esordio (69), di una efficacia di terapia.
Per rispondere a questa necessità, diviene indispensabile:
A instaurare una valida collaborazione con i Medici di Medicina Generale, mirante a:
- una sensibilizzazione al sospetto diagnostico di questa patologia, enfatizzando sintomi semplici e di facile apprezzamento, dotati di una certa specificità:
- un riferimento rapido allo Specialista Reumatologo;
B una organizzazione della attività Specialistica abbastanza agile da permettere una valutazione a breve termine;
C la adozione di un algoritmo diagnostico per le forme all’esordio fra quelli oggi disponibili, da validare comunque sperimentalmente.
Come in effetti sottolineato in un recente editoriale dell’Arthritis and Rheumatism (65), non è assolutamente giustificata la supina adozione di uno qualsiasi degli algoritmi proposti, anche se validati per sensibilità e specificità dal Centro proponente, a causa, da un lato, della dimostrata eterogeneità, fra Centro e Centro, della popolazione dei pazienti afferenti (74), e, dall’altro, della non sempre totale attendibilità dei dati riportati in letteratura, come evidenziato da Berthelot et al (75) in una review di 34 lavori su 23 coorti di pazienti con artrite all’esordio.

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