MA.R.I.C.A.

MALATTIE REUMATICHE INFIAMMATORIE CRONICHE e AUTOIMMUNI

ARTRITE REUMATOIDE

 

Trova tutto sull'artrite reumatoide in www.artriti.it

Incidenza e caratteristiche

 

- Le donne sono colpite più degli uomini: Donne/Uomini 4:1; 

- E' una malattia frequente: circa 0.6 % della popolazione in Italia è colpita da AR;

- E' una malattia che, se non curata, induce invalidità conseguente alla perdita della capacità di usare le  articolazioni;

- In alcuni soggetti sono colpiti organi e apparati non scheletrici (cute, occhio, polmone, rene, cuore, arterie, ecc.);

- L'infiammazione cronica e sistemica dell'AR induce un invecchiamento precoce del sistema cardio-vascolare. Ciò è responsabile della riduzione della aspettativa di vita dei soggetti portatori di Artrite Reumatoide;

- Tutte le razze, in diversa misura, sono colpite da AR;
- Colpisce ogni età evolutiva, ma il picco di incidenza massimo è tra 35 e 50 anni (80% dei pazienti);

- La causa non è conosciuta. La genesi della malattia è probabilmente multifattoriale.

  Si ritiene che esista una predisposizione genetica allo sviluppo della malattia (terreno genetico predisponente). Le caratteristiche genetiche di questi soggetti li predispongono ad una alterata risposta immunitaria a taluni  agenti ambientali (virus, batteri, ecc.), con innesco di reazioni infiammatorie "a catena", non controllate dallo stesso sistema immunitario. L'infiammazione tende ad  auto-mantenersi, sganciandosi, in modo non controllato, dalle cause che l'hanno provocata. Citochine quali il Tumor Necrosis Factor - alfa (TNFa) e Interleuchina 1 giocano un ruolo determinante nell'automantenimento dell'infiammazione.

 

 

Fisiopatologia e genetica

 

Nei malati di AR sono state individuate numerose peculiarità genetiche e numerose alterazioni della risposta immunitaria.
    -   L’anomala attivazione delle cellule T-Helper nella membrana sinoviale ha un ruolo centrale. 

        Queste cellule riconoscono le molecole estranee (antigeni) in associazione a molecole proprie (HLA) presentate dalle cellule deputate a questa funzione. Questo riconoscimento associativo e discriminativo tra "proprio" ed "estraneo" induce l'attivazione dei linfociti T-Helper che sono in grado di proliferare e di produrre fattori solubili (interleuchine o citochine) che regolano la funzione di numerose altre cellule (linfociti B che producono anticorpi, monociti, linfociti citotossici, linfociti soppressori, ecc.). Si innesca cioè, in tutta la sua potenza, la risposta immunitaria all'antigene. I protagonisti, quindi sono: i linfociti T-Helper con i loro specifici recettori per l'antigene, gli antigeni esogeni, le molecole HLA e il microambiente citochinico. Schematizzando si può dire che un particolare antigene è riconosciuto da un particolare recettore del T linfocita, nel contesto di un particolare HLA. Ognuna di queste particolari strutture è una caratteristica esclusiva di ogni individuo ed è geneticamente determinata. Ogni persona è in grado di reagire diversamente al medesimo antigene estraneo, come, ad esempio, ad un virus.

        Nei soggetti portatori di Artrite Reumatoide sono state individuate numerose particolarità genetiche del sistema HLA, del repertorio recettoriale dei T linfociti, dei meccanismi di regolazione della produzione di citochine. Queste particolarità genetiche (e forse altre non ancora identificate) rappresentano il "terreno genetico" predisponente ad ammalarsi di AR.

Riporto alcune delle caratteristiche genetiche ed autoimmuni principali dell'AR:

    a.   HLA-DR4 incidenza incrementata nei soggetti di razza bianca e HLA-DR1, DR10, DRw6 incrementati nelle popolazioni non caucasiche. Nei pazienti italiani, correlazione con HLA-DRB1*0101 e *0102. Gli alleli DRB1 che predispongono all'AR codificano inoltre per lo "epitopo reumatoide" che ha la sequenza aminoacidica Q/K/R/A/A.
    b. Proliferazione di cellule B con produzione di Fattore Reumatoide (± altri auto-anticorpi).

    c. Sbilanciamento dell’equilibrio citochinico. Incremento della sintesi di IL1 e TNFa.

    d. Ruolo degli ormoni sessuali femminili:

                       - le donne in periodo pre-menopausale hanno livelli significativamente decrementati di DHEAS (dehydroepiandrosterone sulfate) che è un debole androgeno;
                       - Molti casi di uomini con AR dimostrano un ridotto livello serico di testosterone;
                   - L'AR presenta remissione, o miglioramento, in circa il 75% delle donne durante la gravidanza.

L'alterata risposta immunitaria conduce a infiammazione sinoviale con conseguente proliferazione cellulare (panno sinoviale). Il panno sinoviale, ricco di enzimi proteolitici intacca la cartilagine articolare, distruggendola.

Conseguentemente si giunge alla distruzione dell'osso sub-condrale, con attivazione osteoclastica mediata da IL-6 e IL-1. Nel processo infiammatorio articolare vengono coinvolte le strutture periarticolari: tendini, ligamenti, capsula articolare. Conseguono dislocazioni articolari ed altre deformità, con anchilosi secondaria ai processi di rimodellamento osseo.


 

Sintomi

 

Le caratteristiche di esordio e di evoluzione dell'Artrite Reumatoide sono assai diverse tra soggetti colpiti.

Ogni malato, si può dire, ha la sua malattia. Tuttavia, a prescindere dalle particolarità di ogni singolo individuo, si possono descrivere sintomi e segni comuni.

 

Nella fase precoce (esordio, early disease):
        a. tumefazione e dolore bilaterale e simmetrico delle piccole articolazioni;
        b. coinvolgimento prevalente delle mani, polsi, gomiti, ginocchia, piedi;
        c. il coinvolgimento delle spalle, caviglie, anche e collo (articolazione atlo-assiale)
si può osservare generalmente negli stadi più avanzati della malattia;

        d. rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di durata prolungata (oltre 1 ora)  che si riduce

            con il movimento e riscaldamento delle articolazioni;

        e. febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.

 

Nelle fasi più avanzate dell'AR, oltre ai sintomi e segni già descritti, possono comparire:
        a. contratture in flessione e deformità articolari:
                   - deformità a "boutonniere": flessione dell'articolazione inter-falangea prossimale (IFP);

                   - deformità a "collo di cigno": iperestensione della IFP con flessione dell'articolazione IFD;

        b. coinvolgimento di organi e apparati extra-articolari:

                   - noduli reumatoidi cutanei;

                   - interstiziopatia nodulare polmonare;

                   - secchezza oculare ed episclerite;

                   - sindromi da compressione di nervi periferici (frequente la Sindrome del tunnel carpale);

                   - pleuriti o pericarditi;

                   - vasculite sistemica;

                   - amiloidosi generalizzata;

                   - anemia da infiammazione cronica (ferritina incrementata);

                   - arteriosclerosi con tutte le conseguenze cerebro-cardio-vascolari.

 

Criteri classificativi

 

La diagnosi di Artrite Reumatoide, prevalentemente nelle fasi iniziale della malattia, è squisitamente clinica.

Non esistono esami di laboratorio che possano fare, da soli, diagnosticare l'AR.

Dallo studio di numerose casistiche di soggetti portatori di Artrite Reumatoide, sono stati individuati i sintomi e i segni più frequenti e caratteristici dell'AR. La concomitante presenza, in un soggetto, di questi sintomi e segni individuati dall'American Rheumatism Association (ARA) permette la diagnosi con significativa specificità e sensibilità.

Sono pochi gli esami di laboratorio e strumentali richiesti, e conseguentemente scarsi i costi necessari alla convalida della diagnosi.

 

In accordo con la classificazione della ARA 1987 (1), per la diagnosi di AR devono essere presenti almeno 4 dei 7 criteri sotto elencati. L'artrite deve essere presente per  almeno 6 settimane.


        a. Rigidità mattutina prolungata (oltre 1 ora);
        b. Artrite di >3 sedi articolari;
        c. Artrite delle articolazioni tipiche delle mani;
        d. Tumefazione simmetrica delle medesime sedi (destra e sinistra);
        e. Noduli reumatoidi;
        f.  Fattore Reumatoide (FR) serico;
        g. Alterazioni radiologiche (erosioni o decalcificazione ossea iuxta-articolare);

La diagnosi di AR non presenta particolari difficoltà quando il quadro clinico è conclamato. In presenza di un soggetto che presenta dolore e tumefazione bilaterale, simmetrica e stabile, da oltre 6 settimane, 

di piccole articolazioni delle mani (metacarpo-falangee, inter-falangee prossimali) e dei polsi, con 

prolungata rigidità mattutina, è possibile porre, con scarsa probabilità di errore, la diagnosi di AR. La presenza nel siero del fattore reumatoide (presente in circa il 70% dei casi) e l'osservazione radiologica di lesioni tipiche, rende certa la diagnosi. Il riscontro di noduli reumatoidi è generalmente possibile nei casi evoluti e nei soggetti con elevate concentrazioni sieriche del fattore reumatoide.

Più difficile, invece, diagnosticare l'AR di recente insorgenza (poche settimane), soprattutto quando questa

ha un esordio subdolo (con periodi di remissione spontanea alternati a riacutizzazioni artritiche) e sono poche le articolazioni colpite (oligoartrite). In questi casi si impone un attento e stretto monitoraggio del paziente che impedisca ogni ritardo della diagnosi.

Anche nei casi ove la diagnosi pare facile, è buona norma considerare i sintomi, i segni clinici e di laboratorio finalizzati alla esclusione, in diagnosi differenziale, di altre condizioni reumatiche, quali le connettiviti e altre poliartriti croniche.

 

Il Fattore Reumatoide (FR)

 

Il Fattore Reumatoide (FR) può essere rilevato nel siero di soggetti senza Artrite Reumatoide.

Si tratta di un anticorpo, generalmente di isotipo IgM (meno frequentemente può essere IgG),

diretto contro self IgG (regione Fc).

-  E' rilevabile in ~ il 70% dei casi di AR.

-  All'esordio della AR solo la metà dei pazienti, presenta il Fattore Reumatoide. Può essere osservata

   positivizzazione in un ulteriore 20% dei pazienti, nel corso del primo anno di malattia.

   Se non FR+ dopo 1 anno, difficilmente può osservarsi, in segito, positivizzazione.
-  La maggior parte dei pazienti con impegno assiale sono usualmente FR-.
-  Quindi il FR presenta elevata sensibilità, ma scarsa specificità per la diagnosi di AR.

-  La concentrazione nel siero del FR nell'AR correla con un decorso severo e scarsamente remittente

   della malattia, con sviluppo di noduli reumatodi.

-  Vi è una scarsa correlazione clinica tra titolo del FR e stadio della malattia.

Nei pazienti anziani con AR, non è frequentemente rilevabile il FR.

 

Il Fattore Reumatoide si riscontra frequentemente in altre condizioni, diverse dall'AR:
            1.  Nel corso di infezioni:

                          - batteriche (generalmente croniche):
                                             Endocardite batterica subacuta
                                             Tubercolosi, Infezioni micobatteriche atipiche, Lebbra    
                                             Spirochetosi: Lyme Disease, Sifilide
                          - virali
                                             Rosolia
                                             EBV (mononucleosi)
                                             CMV (Citomegalovirus)
                                             Epatiti B e C (acute e croniche)

           2.  Nel corso di malattie infiammatorie croniche:
                                             Sarcoidosi
                                             Malattie epatiche
                                             Malattie interstiziali polmonari
           3.  Nella Crioglobulinemia:
                                             Molto comune quella di Tipo II (FR + gammopatia mista)
                                             Tipo I - solo FR monoclonale
           4.  In soggetti anziani (basso titolo)

           5.  In altre malattie autoimmuni sistemiche:

                                              Sindrome di Sjogren (95%)

                                              Lupus Eritematoso Sistemico (40%)

                                              Sclerodermia e Connettivite Mista (50%)

 Caratteristiche sinoviali


        -  Il fluido sinoviale non forma il coagulo di mucina ed è positiva la manovra di Rivalta. Il

           numero di leucociti è > di 2.000/mm3. Prevalgono i granulociti neutrofili e le cellule monocitiche.

           Le frazioni complementari sono diminuite nel fluido sinoviale, normali nel siero.

           I linfociti T, abbondanti nel liquido sinoviale, sono prevelentemente "memory".
        -  La caratteristica alterazione istologica sinoviale dell' AR è la proliferazione cellulare

            sinoviale, con infiltrati linfocitari e macrofagici nell'infiammazione articolare.

L'analisi istologica della sinovia, non è utile alla diagnosi di AR, perchè le alterazioni riscontrate sono

aspecifiche e osservabili in molteplici altre condizioni patologiche.

 

 Caratteristiche radiologiche

 

Le alterazioni anatomiche delle articolazioni, osservabili mediante radiografia convenzionale, rappresentano la conseguenza dei fenomeni fisiopatologici che portano alla aggressione infiammatoria cartilaginea e ossea da parte del "panno sinoviale". Nei soggetti con AR evoluta, sono osservabili lesioni diverse, espressione dei diversi momenti evolutivi della malattia reumatoide. I segni precoci (espressione della iniziale aggressione della cartilagine articolare) sono importanti per la convalida della diagnosi.  

Vengono riportate, in ordine di comparsa, le alterazioni radiologiche tipiche di AR: 
         -  Tumefazione dei tessuti molli articolari
         -  Osteopenia iuxta-articolare e riduzione dello spazio articolare

         -  Microcisti subcondrali
         -  Erosioni ossee periarticolari
         -  Sublussazione con deviazione ulnare delle falangi
         -  Anchilosi ossea e deformazioni

Il maggior numero di erosioni si sviluppano, generalmente, entro i primi due anni di malattia nella maggior parte dei pazienti.

Valutazione dello score di danno e di erosione

        

  Noduli reumatoidi

 

Sono caratterizzati, istologicamente, da un'area centrale di necrosi fibrinoide contornata da cellule linfoidi ed istiociti epitelioidi (simili a quelli granulomatosi) e da una reazione fibroblastica dell'area periferica.

Rappresentano l'esito di microvasculite del tessuto sottocutaneo e sono localizzati generalmente in sede periarticolare (spesso reperibili in prossimità dei gomiti). La consistenza varia dal duro-elastico (simil-cistico)

a duro-calcifico (osseo), a seconda del momento evolutivo. In fase iniziale possono scomparire e ricomparire

con scarsa correlazione all'andamento della malattia.
        a. Generalmente sono presenti in casi severi, evolutivi di AR;
        b. Molti pazienti dimostrano FR+ ad elevata concentrazione nel siero;
        c. La terapia con Methotrexate può causare un incremento delle sedi di noduli.

 


Valutazione del paziente (2)  

La valutazione clinica del paziente è importante, oltre che per la diagnosi, per cogliere modificazioni nel decorso della malattia. Solamente dall'accurato confronto nel tempo di paramentri clinici è possibile verificare miglioramento o peggioramento del decorso, soprattutto in terapia, per verificarne l'efficacia.      

        a. Questionario della capacità funzionale (HAQ)
        b. Conteggio delle articolazioni dolenti e di quelle tumefatte (28 sedi considerate)

        c. Rigidità mattutina (espressa in minuti)

        d. VAS (scala visuale-analogica del dolore)

        e. Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal paziente
        f.  Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal reumatologo


Coinvolgimento extra-articolare  

L’AR è una malattia sistemica e durante il decorso, in alcuni malati, possono esere coinvolti

organi, apparati e sistemi extra-articolari.


Analisi di Laboratorio  

   1. Incremento degli indici di fase acuta
        a. Ferritina
        b. Aptoglobina

        c. Ipergammaglobulinemia

        d. Proteina C Reattiva (PCR) (correla con la gravità dell’infiammazione sistemica)
    2. Incremento della VES (Velocità di EritroSedimentazione)
        a.  Correla con l'andamento dell'infiammazione
        b.  Generalmente compresa tra 30 e 60 mm/ora
        c.  Può essere utile nella valutazione del decorso della malattia
    3. Fattore Reumatide (FR)
    4. Altre alterazioni siero-ematiche
        a. Trombocitemia
        b. Può essere presente eosinofilia (generalmente <15% dei leucociti)
        c. Neutrofilia
        d. Anemia - riduzione della produzione midollare di emazie conseguente a flogosi cronica

           (sideremia ridotta, ferritina elevata)
        e. ANA (anticorpi anti-nucleo) sono rilevabili in ~20% dei pazienti con AR

        f. I livelli di complemento serico sono generalmente normali
        g. Incremento dei livelli di TNFa
    5. Analisi del Liquido Sinoviale (LS)
        a. Il LS si presenta torbido e con elevata concentrazione proteica, il glucosio è normale; non

        rilevabili cristalli (diagnosi differenziale con gotta e condrocalcinosi)
        b. Leucociti 5K-50K/µl, PMN prevalenti
        c. Decremento, rispetto al siero, dei livelli di C3 e C4

    6. Radiografia del torace
        a. Versamento pleurico
        b. Kaplan's Syndrome = noduli reumatoidi, AR, pneumoconiosi
        c. Le maggiori alterazioni del polmone reumatoide comprendono le polmoniti e la fibrosi

            interstiziale
    7. Tipizzazione HLA
        a. Specifici alleli HLA-DRB1 (polimorfismo B1 04*/04*) correlano con malattia grave

       Altri marcatori serici di AR
    1. Markers classici
        a. Anticorpi Anti-SSA (Ro) possono riscontrarsi in rari casi
        b. Elevato titolo serico di ANA+ possono suggerire una forma di LES con artrite
    3. APF (anticorpi Anti-Fattori Perinucleari)
        a. Sensibilità nell'AR ~70% , ma meno specifico di altri markers
    4. Anti-Keratin Abs (anticorpi anti-cheratina)
        a. Molto specifici (>90%) per AR, ma poco sensibili ~45%
        b. Molto più comuni in pazienti FR+ (~60%) che in pazienti FR- (~30%)
NB: Nessun marker è stato fino ad ora riconosciuto  essere predittivo dello sviluppo o della

       gravità dell'AR

Sindrome di Felty

    Definizione
        a. AR Sieropositiva (FR+)
        b. Neutropenia, <2.000 granulociti / µl
        c. Splenomegalia
    Caratteristiche
        a. Età 40-60
        b. Femmine ~65%; nei pazienti non caucasici ~95%
        c. HLA-DRw4 ~95%
        d. Perdita di peso ~ 65%
        e. Noduli reumatoidi ~75%
        f. Sindrome di Sjögren ~55%
        g. Linfoadenomegalia ~35%
        h. Frequenti infezioni
        i. p-ANCA sono rilevabili nella maggior parte dei pazienti
        l. Incrementata incidenza di linfomi non-Hodgkin
        m. Clonalita è stata dimostrata nei linfociti granulati (LGL) in molti pazienti
        n. E’ stata descritta una maggiore (seppur modesta) incidenza di altre neoplasie


                                                    Terapia della Sindrome di Felty
        a. Trattamento di fondo dell’AR
        b. Azatioprine può incrementare i leucociti
        c. Impiego di colony stimulating factors (CSF's) che, nei casi resistenti, possono incrementare il numero dei leucociti neutrofili e ridurre il rischio di infezioni.



Cause di morte per AR

    - Infezioni
        a. Spesso correlate alla terapia
    - Vasculiti
   -  Polmone reumatoide
    - Amiloidosi
    - Dislocazione Atlanto-occipitale e compressioni bulbari
 Come già descritto, le cause più frequenti di morte per Artrite Reumatoide non sono direttament
i dipendenti dalle localizzazioni dell'artrite. L'esposizione cronica degli endoteli vascolari alle citochine, agli immunocomplessi e ai prodotti della infiammazione, accelerano i processi arteriosclerotici. Il sistema cardiovascolare dei pazienti con AR a lungo attiva, presenta lesioni aterosclerotiche avanzate, appannaggio, in genere, di soggetti con età ben più avanzata. Ciò rende ragione della precoce comparsa di accidenti cerebro-
cardio-vascolari in misura maggiore rispetto ai soggetti non artritici. Si afferma, per questi motivi, che i malati di AR hanno una ridotta aspettativa di vita, rispetto alla popolazione generale.

Da qui l'importanza di impostare precocemente una valida terapia anti-reumatica, finalizzata non solo alla prevenzione dell'invalidità articolare, ma anche alla rimozione dei fattori di rischio aterosclerotico.

Terapia

 

L'atteggiamento terapeutico dell'AR è profondamente mutato nel corso degli ultimi 7 anni.

Hanno contribuito a tale mutamento le migliori conoscenze patogenetiche della malattia, ma anche alcune

importanti acquisizioni cliniche:

  1. l'Artrite Reumatoide è una malattia cronica, sistemica che riduce l'aspettativa di vita;

  2. è una malattia invalidante, con elevati costi economici sociali;

  3. le alterazioni anatomiche articolari (erosioni) si sviluppano con maggiore velocità allo inizio della malattia e sono responsabili di un danno irreversibile;

  4. la probabilità di indurre, mediante farmaci, una remissione dell'AR è maggiore nelle prime fasi della malattia.

Il vecchio prudente atteggiamento terapeutico, prevedeva un lungo periodo di osservazione dell'evoluzione della malattia, dominando i sintomi mediante il solo impiego di Farmaci Anti-Infiammatori Non Steroidei (FANS) e di cortisonici. L'utilizzo di farmaci anti-reumatici, riservato tardivamente ai casi non controllati, prevedeva l'impiego, in successione, una volta osservato il fallimento di ogni singolo farmaco, di farmaci ad azione lenta (anti-malarici, D-penicillamina, sali d'oro). Solo in caso di fallimento di questi, o nei casi più resistenti, veniva impiegato il farmaco Methotrexate (MTX) che, ad oggi si è dimostrato il più efficace anti-reumatico. L'atteggiamento prudente nell'impiego dei farmaci anti-reumatici, derivava dall'osservazione di un elevato numero di effetti collaterali indesiderati, correlato a questi farmaci, non controbilanciato dalla loro provata efficacia terapeutica. Gli studi che hanno portato alla dimostrazione che i "farmaci di fondo" erano in grado di modificare il decorso dell'artrite, per ciò definiti Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs), hanno contribuito alla diffusione del loro impiego e, sopratutto, in fase precoce di malattia. L'osservazione inoltre che l'impiego in associazione di questi farmaci si dimostrava maggiormente efficace nel controllo della evoluzione della malattia e, contrariamente all'atteso, senza un incremento cumulativo della loro tossicità, ha aperto la strada al più moderno atteggiamento terapeutico. Questo prevede, nei casi di AR all'esordio in cui sia possibile individuare una prognosi sfavorevole (elevato numero di articolazioni infiammate, precoce sviluppo di erosioni articolari, elevati indici di flogosi, fattore reumatoide a titolo elevato, epitopo HLA-DRB1/QKRAA), l'impiego associativo di più farmaci, in accordo a schemi che si sono dimostrati maggiormente efficaci. Tra questi:

- Methotrexate + Sulfasalazina

- Methotrexate + Ciclosporina A

- Methotrexate + Clorochina + uno dei due farmaci sopracitati

Un notevole contributo alla terapia dell'AR è rappresentato dalla attuale disponibilità di molecole biologiche in grado di bloccare l'azione di talune citochine pro-infiammatorie che svolgono un ruolo patogenetico centrale nell'automantenimento dell'infiammazione reumatoide. Molecole chimeriche (parzialmente umanizzate) recettoriali o anticorpali in grado di legare e neutralizzare il Tumor Necrosis Factor-a, si sono dimostrate efficaci, in associazione al MTX nel ridurre i segni di artrite e di infiammazione, in malati di AR evoluta. Inoltre, studi preliminari, sembrano indicare che queste combinazioni terapeutiche possano arrestare l'evoluzione del danno anatomico erosivo articolare, all'esordio della malattia.

 

 

Bibliografia essenziale

1. Arnett, F.C. et al.1988. Arthritis Rheum. 31:315
2. Ann Intern Med. 1994.120(1):26

 

Torna alla pagina iniziale del sito